El óxido nítrico (iNO) inhalado durante la isquemia miocárdica y tras la reperfusión confiere cardioprotección en estudios preclínicos a través del aumento en la señalización de GMPc.
En este estudio se determinó si el iNO reduce el daño por reperfusión en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST).
Se trata de un estudio doble ciego controlado con placebo en el que se aleatorizaron 250 pacientes con IAMCEST a inhalación de oxígeno con óxido nítrico (iNO) o sin él (sNO) a 80 partes-por-millón de NO durante 4 horas tras revascularización percutánea.
El objetivo primario de eficacia fue el tamaño de infarto medido como fracción de ventrículo izquierdo (TI/MVI) según retención tardía de contraste en resonancia cardiaca. Se preespecificaron análisis de subgrupos incluyendo flujo TIMI en la arteria relacionada con el infarto, niveles de troponina T al ingreso, duración de síntomas, localización de la arteria culpable y uso de nitroglicerina intraarterial. Como objetivos secundarios se incluyeron tamaño del infarto relativo al área en riesgo (TI/AR), índice de salvamento miocárdico, recuperación funcional de ventrículo izquierdo y eventos clínicos a 4 y 12 meses.
En la población total el TI/MVI a las 48-72 horas fue de 18,0 ± 13,4% en iNO (n = 109) y 19,4 ± 15,4% en sNO (n = 116, tamaño del efecto -1,524%, IC 95%: -5,28, 2,24; p = 0,427). Los análisis de subgrupos indicaron consistencia entre los confusores clínicos de tamaño de infarto y encontraron interacción significativa con el tratamiento con nitroglicerina (p = 0,0093) resultando en un menor TI/MVI tras iNO en pacientes sin nitroglicerina (n = 140, p < 0,05). El objetivo secundario de TI/AR fue de 53 ± 26% con iNO frente a 60 ± 26% en sNO (tamaño del efecto -6,8%; IC 95%: -14,8, 1,3, p = 0,09) correspondiente con un índice de salvamento miocárdico de 47 ± 26% frente a 40 ± 26% respectivamente; p = 0,09. La RM mostró volúmenes de VI similares a las 48-72 horas con una tendencia a menores incrementos en volúmenes telediastólicos y telesistólicos a 4 meses en el grupo iNO (p = 0,048 y p = 0,06 respectivamente n = 197). La inhalación de óxido nítrico fue segura e incrementó significativamente los niveles de GMPc en plasma durante las 4 horas tras la reperfusión. Los análisis de Kaplan-Meier para el objetivo combinado de muerte, isquemia recurrente, ictus o rehospitalización mostraron una tendencia a menores tasas de eventos con iNO a 4 meses y un año (test log-rank p = 0,10 y p = 0,06 respectivamente).
La inhalación de óxido nítrico a 80 ppm en el IAMCEST fue segura pero no redujo el tamaño de infarto relativo a la masa ventricular izquierda a 48-72 horas. La recuperación funcional y los eventos observados en el seguimiento y la posible interacción con nitroglicerina hace necesaria la realización de nuevos estudios de iNO en IAMCEST.
Comentario
Hasta la mitad del daño miocárdico en el infarto agudo pude considerarse secundaria a la lesión por la reperfusión tras una isquemia prolongada. Se han intentado múltiples terapias, tanto farmacológicas como de “condicionamiento” con el objetivo de disminuir el daño con éxito en muchos casos en animales pero sin conseguirse demostrar un beneficio claro que justifique su uso.
El óxido nítrico (NO) es un mediador fundamental que tiene acción, principalmente a través del ciclado del GMP, en muchas de las vías metabólicas implicadas en el infarto y en la reperfusión como pueden ser el tono vasomotor, la agregación plaquetaria, la contractilidad miocárdica, la necrosis y apoptosis o la expresión de moléculas de adhesión. Asimismo, las enzimas sintetizadoras de NO (NOS) se expresan en sus diversas isoformas tanto en el miocardio como en el endotelio coronario.
La concentración de NOS aumenta en pocos minutos tras la isquemia, aumentando por tanto la producción de NO y poniendo en marcha varias vías metabólicas dirigidas, en teoría, a minimizar el daño por isquemia y por reperfusión. El NO, como gas liposoluble penetra fácilmente en los tejidos y podría, siendo administrado por vía inhalatoria, potenciar estos mecanismos protectores y disminuir el daño por reperfusión.
Se ha intentado demostrar esta hipótesis en varios estudios, tanto en el ámbito preclínico con cierto éxito, como en pacientes con infarto de ventrículo derecho y shock cardiogénico por lo que los autores plantean este ensayo clínico.
En este estudio multicéntrico se aleatorizaron 250 pacientes a una terapia de NO inhalado (80 ppm) durante 4 horas tras la apertura del vaso en pacientes con IAMCEST frente a placebo. Se midió el tamaño del infarto (relativo a la masa ventricular izquierda y relativo a el área en riesgo) mediante resonancia magnética a los 2-3 días tanto se registraron los eventos clínicos a 4 meses y un año, y los niveles plasmáticos de GMPc, obteniéndose los siguientes resultados más relevantes:
- El tamaño del infarto relativo a la masa ventricular izquierda no fue distinto entre ambos grupo aunque se observó una tendencia a cierta mejoría al ajustarlo por el área miocárdica en riesgo.
- Se detectó un mayor efecto del NO inhalado en aquellos pacientes en los que no se administró nitroglicerina intracoronaria, que presentaron un menor tamaño de infarto.
- Existió también cierta tendencia a presentar mayor mejoría a 4 meses en los volúmenes telediastólico y telesistólico en los pacientes del grupo de NO.
- Los niveles de GMPc fueron mayores en el grupo de NO.
A pesar de que el NO es una molécula conocida desde hace décadas como mediador en múltiples procesos, el artículo que hoy presentamos es el primero que prueba su eficacia y seguridad en el infarto. Desafortunadamente los resultados no son los que podrían esperarse atendiendo a los estudios en animales. No se consiguieron detectar diferencias significativas en los objetivos primario y secundario sino solo alguna tendencia y los efectos beneficiosos tienen una interpretación que ha der ser tomada con precaución.
Por ello quizá el mayor aporte de este estudio sea un análisis de sus dos limitaciones comunes a múltiples en los estudios en IAMCEST. En primer lugar un tiempo síntomas-reperfusión al inicio del tratamiento experimental bajo (inferior a 2-3 horas) parece el más adecuado para intentar demostrar mayores beneficios por no haberse aun hecho irreversible la necrosis miocárdica. En este ensayo solo un tercio de los pacientes tenían menos de 3 horas de isquemia e incluso en un análisis por separado de este subgrupo no lograron encontrarse diferencias.
Como segunda limitación podría considerarse la dosis de NO. Aunque existen datos de que 80 ppm es la dosis más efectiva y segura, no es conocido si una duración de 4 horas es suficiente o excesiva y quizás combinaciones de otras dosis y duración de tratamiento deberían ser exploradas.
La interacción detectada en los pacientes a los que se administró nitroglicerina debe ser tomada con cautela ya que no formaba parte de los subanálisis preespecificados. Se detectó un efecto de reducción del tamaño de infarto en pacientes en los que no se había administrado este vasodilatador y esta interacción podría ser secundaria a tener vías metabólicas que confluyesen o simplemente a un efecto confusor por diferencias en los grupos de pacientes (por ejemplo, aquellos en los que se administró nitroglicerina presentaron un mayor tamaño de infarto).
Aunque existe una plausibilidad biológica apoyada por el aumento de GMPc plasmático y se observan tendencias beneficiosas en el uso de NO, este ensayo clínico no ha permitido demostrar eficacia de esta estrategia, pero tiene datos halagüeños que pueden justificar llevar a cabo ensayos prospectivos con mayor tamaño muestral y diferentes estrategias en un futuro.
Referencia
- Stefan P Janssens, Jan Bogaert, Jaroslaw Zalewski, Attila Toth, Tom Adriaenssens, Ann Belmans, Johan Bennett, Piet Claus, Walter Desmet, Christophe Dubois, Kaatje Goetschalckx, Peter Sinnaeve, Katleen Vandenberghe, Pieter Vermeersch, Arpad Lux, Zsolt Szelid, Monika Durak, Piotr Lech, Krzysztof Zmudka, Peter Pokreisz, Pascal Vranckx, Bela Merkely, Kenneth D Bloch, Frans Van de Werf, NOMI investigators.
- European Heart Journal, ehy232, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy232.
