El metaanálisis que comentaremos a continuación se diseñó con el objetivo de estimar de forma fidedigna los efectos cardiovasculares y renales de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) en los pacientes con diabetes tipo 2.
Para ello, se realizó una búsqueda sistemática de todos los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo cuyo objetivo primario fuera un compuesto de eventos cardiovasculares mayores. A su vez, los pacientes incluidos se estratificaron según tres parámetros: presencia de enfermedad aterosclerótica establecida frente a múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV), historia de insuficiencia cardiaca o no, y tasa de filtrado glomerular. Se analizó la incidencia en el seguimiento de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE) (infarto de miocardio, ictus y muerte de causa cardiovascular), el objetivo compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca, y diversos parámetros indicativos de deterioro de la función renal. Asimismo, se evaluó la aparición de efectos adversos.
En el metaanálisis se incluyeron tres ensayos clínicos (EMPAREG, CANVAS y DECLARE), que englobaban un total de 34.322 pacientes. La edad media era de 63,5 años, el 35% eran mujeres y un 60,2% de los mismos fueron incluidos en prevención secundaria. La proporción de pacientes con múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) pero sin enfermedad aterosclerótica establecida, difería según el ensayo clínico (0% EMPAREG, 34% CANVAS, 59% DECLARE). Sin embargo, el número de pacientes previamente diagnosticados de insuficiencia cardiaca era similar en los tres estudios y oscilaba entre un 10 y un 15%.
Más de las tres cuartas partes de los eventos cardiovasculares mayores ocurrieron en los pacientes con enfermedad aterosclerótica establecida. En este subgrupo, los iSGLT2 redujeron el objetivo primario fundamentalmente a expensas de disminución de muerte cardiovascular e infarto de miocardio en un 14%, mientras que se observó un efecto neutro en los pacientes con FRCV (hazard ratio [HR] 1; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,87-1,16). Sin embargo, se observó un descenso homogéneo del riesgo relativo de la hospitalización por insuficiencia cardiaca del 30% tanto en prevención primaria como secundaria, e independiente de la existencia basal de insuficiencia cardiaca.
El beneficio a nivel renal inherente a la utilización de iSGLT2 se produjo tanto en los pacientes con enfermedad aterosclerótica como en aquellos con FRCV, con un descenso del 45% del objetivo compuesto de deterioro de la función renal, enfermedad renal terminal y muerte de causa renal. De forma llamativa, el efecto nefroprotector fue mayor en aquellos pacientes con función renal preservada (reducciones en el objetivo combinado del 33%, 44% y 56%, respectivamente para pacientes con filtrado glomerular de < 60 ml/min, 60-90 ml/min y > 90 ml/min). Por el contrario, la reducción en el ingreso por insuficiencia cardiaca fue inversa y mayor en los pacientes con peor función renal basal (40%, 31% y 12% respectivamente para filtrados de < 60 ml/min, 60-90 ml/min y > 90 ml/min).
La mortalidad total con el empleo de iSGLT2 disminuyó el 15% a nivel global, de forma significativa en los pacientes con enfermedad aterosclerótica establecida (HR 0,83; IC 95%: 0,75-0,92 frente a HR 0,90; IC 95%: 0,77-1,05) y tanto si presentaban o no diagnóstico previo de insuficiencia cardiaca al inicio del estudio (HR 0,80; IC 95%: 0,67-0,95 frente a HR 0,88; IC 95%: 0,80-0,97). En relación con los efectos adversos, se objetivó un incremento pequeño pero significativo en la aparición de cetoacidosis diabética (el doble que el grupo placebo, pero con una incidencia de < 1 por 1.000 pacientes-año). Se observó una heterogeneidad marcada en el riesgo de amputaciones y fracturas, solo evidente en el estudio CANVAS.
Comentario
El advenimiento de los iSGLT2 ha supuesto un cambio de paradigma en el abordaje de la diabetes mellitus desde el punto de vista cardiovascular. Los diferentes ensayos clínicos de seguridad cardiovascular hasta el momento con empaglifozina y canaglifozina (EMPAREG y CANVAS) habían puesto de manifiesto una mejoría significativa de los eventos cardiovasculares mayores y sobre todo una reducción muy llamativa en la hospitalización por insuficiencia cardiaca en los pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular establecida (prevención secundaria). La difusión de los resultados del ensayo DECLARE, realizado con dapaglifozina, va un paso más allá y orienta hacia el posicionamiento de dicho grupo farmacológico en prevención primaria.
El objetivo fundamental de este metaanálisis es intentar dilucidar las similitudes y diferencias que presentan los iSGLT2 en la reducción de eventos cardiovasculares en los pacientes diabéticos tanto en prevención secundaria como en prevención primaria. En primer lugar, los iSGLT2 presentan como grupo de antidiabéticos el mayor y más consistente efecto en la reducción del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (30%) y prevención de nefropatía (45%). Además, dicho beneficio ocurre en similar magnitud, independientemente de que el fármaco se prescriba en prevención primaria o secundaria. Sin embargo, la disminución del objetivo MACE compuesto (infarto de miocardio, ictus y muerte cardiovascular) es modesta, del 11% de forma global, y solo a expensas de los pacientes con enfermedad aterosclerótica establecida, con un efecto neutro en prevención primaria.
Por otra parte, existe una clara interacción dual entre la función renal y los beneficios derivados del uso de iSGLT2. En aquellos pacientes con filtrado glomerular más bajo (FG < 60 ml/min), se produjo una peor nefroprotección pero una mayor reducción de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca. De forma inversa, en el subgrupo con función renal preservada (FG > 90 ml/min), el deterioro evolutivo de la función renal fue marcadamente inferior que en el grupo placebo, pero no se alcanzó una disminución significativa de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca. Debemos preguntarnos si es necesaria una actualización en la posología de dichos fármacos, ya que a día de hoy la ficha técnica de los tres iSGLT2 mencionados impide su inicio en pacientes con FG < 60 ml/min, precisamente los más beneficiados desde el punto de vista cardiovascular de su uso.
El artículo presenta las limitaciones inherentes a tratarse de un metaanálisis, agravadas por el hecho de utilizar datos agregados a nivel de ensayo clínico en lugar de información individual de cada paciente. Además, los pacientes incluidos en prevención primaria eran diabéticos de larga evolución con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (no estaban representados los diabéticos de corta evolución sin otros FRCV asociados). Con todo, el hecho de comparar tres fármacos del mismo grupo farmacológico que hasta el momento no han sido estudiados frente a frente permite discernir la existencia de un efecto de clase: los resultados de los tres ensayos clínicos son consistentes entre sí cuando se analizan subgrupos de pacientes similares. Aún más, el metaanálisis aporta un nuevo grano de arena en la identificación del mecanismo de acción de los iSGLT2, apoyando que la natriuresis y la nefroprotección derivadas de su utilización explicarían gran parte de su efecto en la reducción de la hospitalización por insuficiencia cardiaca.
Como conclusión, podríamos afirmar que los iSGLT2 merecen aparecer en un segundo escalón tras la metformina en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, no solo en prevención secundaria, sino también en los casos en que no exista enfermedad cardiovascular establecida pero sí otros FRCV, ya que son fármacos seguros y de fácil empleo que han demostrado una reducción de la hospitalización por insuficiencia cardiaca y una ralentización del deterioro de la función renal en este grupo de pacientes diabéticos.
Referencia
- Zelniker T, Wiviott S, Raz I, Im K, Goodrich E, Bonaca M, Mosenzon O, Kato E, Cahn A, Furtado R, Bhatt D, Leiter L, McGuire D, Wilding J, Sabatine M.
- Lancet 2018; published online Nov 9. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32590-X.
Bibliografía
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- Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644–57.
- Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. New Engl J Med (in press).
