El objetivo principal de este estudio fue determinar si la presencia de variantes raras en genes asociados a miocardiopatía dilatada (MCD) podría contribuir al desarrollo de miocardiopatía asociada a quimioterapia (MCQ).
Con este fin estudiamos 213 pacientes con MCQ que provenían de tres cohortes distintas. La cohorte A estaba conformada por 99 pacientes con varios tipos de cáncer reclutados de forma retrospectiva en cinco hospitales españoles (Puerta de Hierro Majadahonda, Germans Trias i Pujol de Badalona, Virgen de la Arrixaca de Murcia, Joan XXIII de Tarragona y Virgen de la Victoria de Málaga) y uno inglés. Dos cohortes fueron reclutadas de forma prospectiva, la cohorte B, que corresponde a 41 pacientes con cáncer de mama y la cohorte C, conformada por 73 pacientes pediátricos con diagnóstico de leucemia mieloide aguda.
La MCQ fue definida como la reducción de la fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 10% con respecto al valor basal, hasta un valor inferior al 50% (cohorte B) o al 53% (cohorte A y C), en ausencia de otras causas establecidas de disfunción ventricular. El 90% de la cohorte total recibió tratamiento con antraciclinas y el 33% de los adultos fueron tratados con trastuzumab. La dosis acumulada de antraciclina normalizada fue menor de 400 mg/m2 en el 93,9% de la cohorte A, el 100% de la cohorte B, y el 2,3% de la cohorte C.
El estudio genético de las cohortes se llevó a cabo mediante técnica de next generation sequencing (NGS). Se secuenció un panel de genes preestablecidos relacionados con miocardiopatías, que incluían nueve genes sobre-representados en cohortes de pacientes con MCD. Las variantes raras fueron definidas como aquellas que presentaban una frecuencia de filtrado alélico menor [MAF] < 1,0e-4.
Con el fin de conocer cual era el papel de las variantes genéticas en el desarrollo de la MCQ, comparamos la frecuencia de variantes raras encontrada en las cohortes de MCQ, con la observada en una cohorte de pacientes con cáncer de mama y pulmón participantes en el programa The Cancer Genome Atlas (TCGA) (n = 2.053), en voluntarios sanos (n = 445) y en una población de referencia emparejada por grupo étnico. Se analizaron las características clínicas y los eventos durante el seguimiento en los pacientes con MCQ, y se estratificaron por genotipos. Finalmente, se empleó un modelo de ratón transgénico con el genotipo prevalente en la cohorte de MCQ y se trató con antraciclinas.
Encontramos una prevalencia del 12,2% de variantes raras en los nueve genes específicos causales de MCD entre los pacientes con MCQ, una prevalencia considerablemente mayor a la observada en la cohorte de pacientes con cáncer del TCGA (5,3%, p = 1,98e-04) o en voluntarios sanos (3,4%, p = 3,90e-05). Aunque los pacientes con MCQ tenían variantes en varios genes asociados con MCD (BAG3, LMNA, MYH7, TCAP, TNNT2, y TTN), las variantes con mayor representación fueron las variantes de truncamiento en el gen de la titina (TTNvt), con una prevalencia del 7,5% en la cohorte de MCQ, frente a un 1,1% en los participantes del TCGA (p = 7,36e-08), 0,7% en voluntarios sanos (p = 3,42e-06) y 0,6% en la población de referencia (p = 5,87e-14).
Desde el punto de vista clínico, comparamos los factores de riesgo, el curso clínico y el pronóstico de los pacientes en función de ser o no portadores de TTNvt, en las cohortes de pacientes adultos (cohortes A y B). En el momento del diagnóstico la FEVI media de los pacientes no portadores (34,9 ± 7,4) y portadores de TTNvt (36,8 ± 9,5; p = N.S.) era comparable. Se observó una recuperación de la FEVI en 83 adultos y 28 niños, pero no se relacionó con la existencia de factores de riesgo cardiovasculares, la presencia de TTNvt, dosis altas de antraciclinas (> 400 mg/m2) o el tratamiento con trastuzumab. Sin embargo, los pacientes adultos portadores de TTNvt tuvieron más insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular (p = 0,003 para cada una) y una FEVI más deprimida al final del seguimiento (39,6 ± 14,2 frente a 48,9 ± 10,8; p = 0,03).
Dada la existencia de múltiples factores implicados en el desarrollo de una MCQ en humanos, se estudió si la presencia de TTNvt podía incrementar la susceptibilidad para una MCD inducida por antraciclina en un modelo experimental murino. Así, similar a lo observado en humanos, los ratones transgénico tratados con doxorrubicina, presentaron una disfunción en la contractilidad ventricular más prolongada, con respecto a los ratones no portadores.
Como conclusión, este estudio demuestra una prevalencia significativamente alta de variantes raras en genes asociados a MCD, particularmente TTNvt, en pacientes adultos y pediátricos con MCQ. Estos hallazgos indican que las variantes genéticas contribuyen en la susceptibilidad individual para el desarrollo de esta forma de miocardiopatía, especialmente entre los pacientes tratados con antraciclinas y trastuzumab.
Comentario
Los grandes avances en la terapia contra el cáncer han conducido a una mejora significativa en la supervivencia a largo plazo de los pacientes afectados por neoplasias malignas. Con el aumento de la supervivencia del cáncer, la morbilidad y la mortalidad relacionadas con los efectos secundarios de los fármacos antineoplásicos se han convertido en un importante problema de salud. La MCQ se define como la disminución de la FEVI en pacientes expuestos a fármacos antitumorales, con o sin signos y síntomas de insuficiencia cardiaca (IC).
Las antraciclinas son unos de los agentes más efectivos contra el cáncer y son usados en el tratamiento de tumores sólidos, como el de mama, y hematológicos. La toxicidad de las antraciclinas se asocia con la dosis total acumulada recibida, y puede aparecer hasta en el 65% de los pacientes que han recibido dosis superiores a los 550 mg/m2. Sin embargo, existe una variación muy importante en la susceptibilidad individual a la toxicidad por estos fármacos. A lo largo de los años, se han reconocido factores de riesgo adicionales que pueden contribuir como la presencia de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) preexistentes, las edades extremas y el sexo femenino. Sin embargo, en algunos casos, la aparición de una MCQ no parece explicarse exclusivamente por los factores de riesgo establecidos, lo que sugiere que existen otros factores de riesgo no identificados que podrían explicar esta variabilidad en la susceptibilidad.
Entre estos factores de riesgo podrían estar las alteraciones genéticas. Recientemente se han reportado familias que comparten casos de MCD y MCQ sugiriendo una base genética común. En línea con estos hallazgos, se ha observado una prevalencia de TTNvt del 15% en pacientes con MCD periparto y del 10% en individuos con MCD asociada al alcohol, hallazgos que apoyan que un factor de estrés adicional puede desenmascarar el efecto deletéreo de una TTNvt.
Este es el primer estudio que evalúa de forma sistemática la asociación entre variantes genéticas de MCD y la aparición de MCQ. Tras estudiar mediante NGS una cohorte de 213 pacientes, que incluye niños y adultos tratados con quimioterapia, hemos demostrado una prevalencia significativamente alta de variantes raras en estos genes, muy superior a la observada en controles. Las variantes de truncamiento en la TTN fueron las más frecuentes, de forma similar a lo descrito en grandes cohortes de MCD familiar, así como en otras formas de MCD con base genética común. Por tanto, nuestros hallazgos demuestran que existe una fuerte predisposición genética que aumenta la susceptibilidad individual para desarrollar una MCQ, en pacientes pediátricos y adultos que reciben tratamiento con quimioterapia.
Con nuestros resultados, proponemos que la aparición de MCQ en ciertos casos resulta de una compleja interacción entre un factor ambiental lesivo (la quimioterapia) y un corazón genéticamente predispuesto (portador de variantes genéticas). Esta hipótesis se apoya también en los resultados del modelo murino portador de TTNvt expuesto a doxorrubicina, con una fracción de eyección reducida de forma persistente tras la suspensión del agente lesivo.
Dado que la administración de un tratamiento de quimioterapia puede prolongar o salvar la vida de los pacientes con cáncer, es imprescindible desarrollar estrategias que nos permitan identificar de forma acertada a aquellos pacientes que pueden tener un mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular secundaria al tratamiento. Actualmente, la estratificación de riesgo se basa en marcadores clínicos establecidos que no son suficientes para predecir la susceptibilidad individual. Las recomendaciones sobre el manejo de estos pacientes son limitadas, y en muchos casos se acorta o interrumpe el tratamiento con quimioterapia, con el impacto negativo que esto conlleva en la supervivencia de los pacientes. La identificación de nuevos factores de riesgo genéticos nos permite identificar aquellos pacientes con un mayor riesgo de desarrollar una MCQ y con peor pronóstico. Nuestro trabajo abre la puerta a realizar ahora estudios que evalúen la eficacia de estrategias preventivas en estos pacientes con riesgo aumentado de desarrollar MCQ.
Referencia
Genetic Variants Associated with Cancer Therapy-Induced Cardiomyopathy
- Garcia-Pavia P, Kim Y, Alejandra Restrepo-Cordoba M, Lunde IG, Wakimoto H, Smith AM, et al.
- Circulation. 2019 Apr 16. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037934. [Epub ahead of print].
