Este estudio buscó evaluar el riesgo a largo plazo de desarrollar insuficiencia cardiaca (IC) en pacientes que reciben terapia con trastuzumab. El trastuzumab ha mejorado el pronóstico en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, pero puede inducir disfunción ventricular izquierda e IC con fracción de eyección reducida durante el tratamiento. El riesgo a largo plazo de la insuficiencia cardiaca está menos descrito.
En un estudio de cohortes retrospectivo danés a nivel nacional, se identificaron 9.901 pacientes programados para el tratamiento adyuvante para el cáncer de mama en estadio precoz en la base de datos del Grupo Danés Cooperativo de Cáncer de Mama. De estos, 8.812 pacientes (25% HER2 positivo; 51,7 +/- 8,5 años) recibieron quimioterapia, incluyendo antraciclinas; y si eran positivos para HER2 se agregó trastuzumab. El objetivo final primario fue el diagnóstico de IC evaluado antes y después de los 18 meses en un análisis prefijado para distinguir los riesgos a corto y largo plazo.
La mediana de seguimiento fue de 5,4 años (rango intercuartílico [IQR] 4,1 a 6,8 años). En el grupo de trastuzumab, 60 pacientes tenían IC a los 9 años frente a 51 en el grupo que recibió quimioterapia sola, lo que corresponde a tasas de incidencia por 1.000 pacientes-año de 5,3 (intervalo de confianza 95%: 4,1-6,8) frente a 1,4 (intervalo de confianza 95%: 1,1-1,8), respectivamente. La incidencia acumulada de IC fue mayor en el grupo de trastuzumab tanto a corto como a largo plazo (p < 0,01), lo que produjo índices de riesgo ajustados de 8,7 (intervalo de confianza 95%: 4,6-16,5; p < 0,01) para la IC temprana y 1,9 (intervalo de confianza 95%: 1,2-3,3; p = 0,01) para la IC tardía asociada con el tratamiento con trastuzumab.
Los autores concluyen que el tratamiento con trastuzumab está asociado con un riesgo dos veces mayor de insuficiencia tardía en comparación con el tratamiento con quimioterapia sola.
Comentario
El cáncer de mama es la enfermedad maligna más frecuente entre las mujeres en todo el mundo, con una incidencia estimada de 1,67 millones de casos nuevos diagnosticados en 2012, lo que corresponde al 25% de todos los cánceres en mujeres.
Aproximadamente del 15% al 30% de los pacientes con cáncer de mama tienen un subtipo de cáncer que expresa el gen del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), que se asocia con un crecimiento acelerado del tumor, metastatización precoz, y por tanto, mal pronóstico. El trastuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra HER2, ha mejorado significativamente la supervivencia en cánceres de mama positivos para HER2 pero puede inducir una reducción de la fracción de eyección asintomática o IC sintomática. Los ensayos aleatorios que probaron el trastuzumab como tratamiento adyuvante informaron un riesgo cinco veces mayor de toxicidad cardiaca con desarrollo de IC sintomática en el 1% al 2% de los pacientes dentro de los primeros 2 años después del inicio del tratamiento. Hay más incertidumbre sobre el riesgo a largo plazo, ya que las pruebas de los ensayos clínicos no revelan un riesgo excesivo de IC después de los primeros 2 a 3 años mientras que algunos estudios observacionales de poblaciones clínicas sugieren que la incidencia puede ser mayor, hasta el 20%, y que la duración del periodo de riesgo puede ser mayor (doi: 10.1093/jnci/djs317).
Con la actual supervivencia a los 5 años del diagnóstico de cáncer de mama superior al 85% (en países desarrollados), los efectos adversos cardiovasculares a largo plazo se han vuelto relevantes (ya se propone que la comorbilidad cardiovascular es un factor importante en la supervivencia a largo plazo).
Tras los resultados del ensayo HERA (Herceptin Adjuvant Trial), el trastuzumab se introdujo en 2006 como tratamiento de referencia en Dinamarca, recomendado por el Grupo Danés Cooperativo de Cáncer de Mama (DBCG). Este grupo multidisciplinario a nivel nacional se estableció en 1977 con el objetivo de mejorar el pronóstico del cáncer de mama. Con esta fuente de datos única, se pudo evaluar el riesgo a largo plazo de la IC clínica después de la quimioterapia adyuvante con y sin trastuzumab en una población completa de mujeres no seleccionadas con cáncer de mama en estadio precoz.
Este estudio de cohortes danés evaluó el riesgo a largo plazo de IC clínica después de la quimioterapia convencional más trastuzumab comparándolo con el tratamiento con quimioterapia convencional sola en una cohorte no seleccionada de pacientes con cáncer de mama en etapa temprana unilateral. El principal hallazgo fue un mayor riesgo a largo plazo de IC después del tratamiento con quimioterapia más trastuzumab en comparación con el tratamiento posterior con quimioterapia sola, pero con una incidencia general baja. El riesgo de IC se asoció débilmente con la comorbilidad inicial. Finalmente, el estudio confirmó el riesgo temprano de IC asociada con trastuzumab durante el tratamiento.
La incidencia final de IC observada fue mayor que los datos publicados recientemente de los efectos secundarios cardiacos de los primeros ensayos tras hasta 8 años de seguimiento. Tanto el HERA como el NSABP informaron un aumento en el riesgo de IC durante y poco después del tratamiento con trastuzumab, pero con muy pocos casos de sospecha de toxicidad cardiaca en el seguimiento a largo plazo. Esta diferencia probablemente se explica por el perfil de riesgo cardiovascular favorable de las mujeres en los ensayos aleatorios en comparación con una población clínica general, con una carga de comorbilidad supuestamente mayor. Curiosamente, Goldhar et al., recientemente realizó un estudio poblacional de pacientes canadienses con cáncer de mama y encontró un resultado similar al de los estudios aleatorizados con una HR de 5,77 de IC en desarrollo en los primeros 18 meses, pero después no se pudo detectar un riesgo excesivo de IC. Aunque la cohorte canadiense compartió la edad y la prevalencia de infarto de miocardio similar a los de nuestra cohorte, la diabetes y la hipertensión fueron más prevalentes en la cohorte canadiense; por lo tanto, es poco probable que la comorbilidad explique por sí sola la diferencia con el presente estudio.
En este estudio, la incidencia acumulada de poco menos del 3% de los pacientes que desarrollaron IC durante los primeros 5 años de seguimiento es comparable a la del gran estudio observacional canadiense con aproximadamente el 5% y el NSABP con < 4%. En el estudio HERA, la incidencia acumulada fue incluso menor en aproximadamente el 1%. Estas bajas incidencias son probablemente explicadas por un perfil de riesgo cardiovascular más bajo en ensayos aleatorios.
Las tasas de incidencia acumuladas estratificadas por edad en este estudio indican que el desarrollo temprano de IC con trastuzumab está menos asociado con la edad que el desarrollo de insuficiencia cardiaca tardía. Anteriormente se ha demostrado que el riesgo de IC asociada con trastuzumab es mayor entre los pacientes ancianos, pero sin diferencia entre la IC temprana y tardía. La asociación con la comorbilidad cardiovascular, que también se ha descrito en otros estudios, estuvo presente en este estudio pero fue débil, de hecho desapareció cuando se agregó la comorbilidad al modelo multivariado.
Con el creciente número de supervivientes a largo plazo al cáncer de mama, es importante conocer la IC como posible efecto a largo plazo del tratamiento con trastuzumab. A pesar de que el riesgo general de IC después del tratamiento con trastuzumab es baja, puede ser relevante tomarlo en cuenta al planificar el curso de seguimiento después del cáncer de mama HER2 positivo, especialmente en pacientes con otras comorbilidades que predispongan a la IC. Cuando se diagnostica a un paciente de IC o sus síntomas, es importante interrogarlo sobre el tratamiento previo contra el cáncer, teniendo en cuenta que el trastuzumab, incluso varios años después del tratamiento, podría ser un factor contribuyente.
Dado el diseño observacional del estudio, los resultados deben interpretarse con cautela, aunque hay muy pocos estudios clínicos con tamaños poblaciones comparables en pacientes tratados con trastuzumab. Otra fortaleza del estudio es el seguimiento completo y de calidad que dan los registros nacionales nórdicos. Un tema controvertido sería el criterio diagnóstico de la IC. La certeza del diagnóstico de IC en el Registro Nacional de Pacientes de Dinamarca es razonablemente alta, con valores predictivos de entre el 81% y el 100% en los estudios de validación, pero se limita a los pacientes que presentan síntomas lo suficientemente graves como para requerir una visita hospitalaria u hospitalización ambulatoria. Es muy probable que se subestime la incidencia porque los pacientes con estadios precoces de IC y pacientes asintomáticos con una disfunción ventricular (todos los de estadio B de la AHA) no se diagnostican y, por lo tanto, no se registran en el Registro Nacional de Pacientes de Dinamarca.
Existe una pequeña posibilidad de sobrestimar el efecto de trastuzumab, ya que parte del riesgo podría explicarse por la exposición diferente a antraciclinas entre los dos grupos, pero el registro no disponía de información explÍcita de las dosis. Sin embargo, el 96% de los pacientes en el grupo de tratamiento con quimioterapia más trastuzumab y el 88% en el grupo tratado con quimioterapia sola, sí recibieron antraciclina. Para valorar este sesgo, se realizó un análisis de sensibilidad con la exclusión del número de pacientes que no recibieron antraciclina. Este análisis no modificó la estimación del riesgo.
Respecto a la valoración de síntomas, dado que el riesgo de IC temprana con trastuzumab es conocido, los pacientes del grupo tratado con quimioterapia y trastuzumab pueden haber tenido más síntomas de IC, y no se puede excluir cierto grado de sesgo de observación en relación con la IC tardía. Esta suposición es apoyada por la mayor proporción de pacientes cuya condición se diagnosticó en una clínica ambulatoria (presumiblemente con síntomas menos críticos) en el grupo de quimioterapia más trastuzumab en comparación con la proporción más grande que recibió el diagnóstico durante el ingreso en el hospital en el grupo de quimioterapia.
En este estudio de cohortes a nivel nacional basado en datos de la vida real, el tratamiento con trastuzumab tras quimioterapia basada en antraciclina se asoció con un riesgo dos veces mayor de IC clínica tardía en comparación con el tratamiento posterior a la quimioterapia basada en la antraciclina sin trastuzumab y con la comorbilidad inicial de la enfermedad cardiovascular. Cuando se trata del riesgo de cardiotoxicidad con la terapia del cáncer, las antraciclinas han sido la principal preocupación durante décadas. Trastuzumab se estableció en el cambio de milenio asociándose con un tipo de cardiotoxicidad, según se informó, diferente. Contrariamente a los efectos cardiotóxicos asociados con las antraciclinas, los efectos cardiotóxicos del trastuzumab no se consideraron dependientes de la dosis, relacionados con las estructuras dañadas y reversibles por lo que la exposición posterior y los estresores serían tolerados, estableciéndose entonces dos entidades separadas de cardiotoxicidad inducida por el tratamiento del cáncer: el tipo 1, relacionado con las antraciclinas, y el tipo 2, relacionado con el trastuzumab. Esta distinción categórica se ha sometido a escrutinio en vista de los estudios que demuestran la elevación de troponina cardiaca, incluso en el contexto de la terapia solo con trastuzumab. Además, los datos del registro del mundo real han indicado que la incidencia acumulada de IC (incluso después de completar la terapia) es mayor en los pacientes tratados con trastuzumab que con antraciclinas y más alta en los que recibieron ambos agentes. Esto contrasta notablemente con los datos de ensayos clínicos que sugieren que el riesgo cardiaco de trastuzumab es pequeño y se limita solo al momento de la exposición.
Los datos del presente estudio se suman al desafío de la cardiotoxicidad tipo 1/2, pues demuestran un aumento de riesgo, que es mayor en los primeros 1,5 años (18 meses) después del diagnóstico, pero continúa siendo mayor durante los años posteriores. Este aumento del riesgo debería tenerse en cuenta al planificar el seguimiento después del tratamiento del cáncer y al determinar la causa de la IC o la miocardiopatía en los supervivientes de cáncer a largo plazo, debiéndose también evaluar iniciativas preventivas que actualmente se están investigando; por ejemplo, en el ensayo TACTIC, financiado por los NIH (National Institutes of Health).
Referencia
- Ann Banke, Emil L. Fosbøl, Marianne Ewertz, Lars Videbæk, Jordi S. Dahl, Mikael Kjær Poulsen, Søren Cold, Maj-Britt Jensen, Gunnar H. Gislason, Morten Schou, Jacob E. Møller.
- JACC: Heart Failure. Volume 7, Issue 3, March 2019. DOI: 10.1016/j.jchf.2018.09.001.
