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Impacto de la polifarmacia en la calidad de la anticoagulación y en las complicaciones con antagonistas de la vitamina K

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Trabajo que analiza la relación entre la polifarmacia y el tiempo en rango terapéutico de un grupo de pacientes anticoagulados con el antagonista de la vitamina K fenocoumarol, así como la relación entre la polifarmacia y la incidencia de complicaciones en un seguimiento de 3 años.

La polifarmacia, definida como el consumo de más de cuatro fármacos al día, es una situación cada vez más prevalente en la población anciana, que va asociada a un mayor número de comorbilidades y, por otro lado, a una mayor aparición de efectos secundarios por interacciones entre fármacos, a una menor adherencia al tratamiento e incluso a una mayor frecuencia de complicaciones. La polifarmacia excesiva (> 8 fármacos al día) está presente en casi el 20% de la población anciana.

Los antagonistas de la vitamina K (AVK) son uno de los fármacos más frecuentemente utilizados en pacientes con patología cardiovascular (prótesis valvulares metálicas, prevención ictus cardioembólico en la fibrilación auricular) y en otras situaciones (tratamiento de la trombosis venosa profunda y del tromboembolismo pulmonar). Este grupo de fármacos tiene un rango terapéutico estrecho, con potencial riesgo de múltiples interacciones (farmacológicas y no farmacológicas) y, como consecuencia, presentar complicaciones hemorrágicas o trombóticas.

El estudio que se presenta a continuación, publicado recientemente en Journal of American Geriatric Society, pretende analizar en qué medida modifica la polifarmacia el control de la anticoagulación con AVK y qué impacto tiene esta en la aparición de complicaciones.

Se trata de un subanálisis del estudio thormbEVAL, un registro alemán que durante los años 2011 a 2013 analizó la calidad de la anticoagulación oral mediante controles periódicos presenciales o mediante telemedicina. En el subanálisis actual se incluyeron 2011 pacientes, todos bajo tratamiento con el AVK fenocoumarol y se analizaron variables como el INR, el tiempo en rango terapéutico (TRT) calculado mediante el método de Rosendaal, comorbilidades asociadas, índice de Charlson, estimaciones del riesgo cardioembólico y hemorrágico mediante escalas CHA2DS2-Vasc y HAS-BLED en los pacientes en fibrilación auricular e historia de sangrado previo. Respecto a la polifarmacia, se determinó el número de fármacos que tomaba regularmente cada paciente (con especial énfasis en aquellos que potencialmente pueden interaccionar con los AVK) y se clasificó en tres grados: ausente (≤ 4 fármacos), moderada (5-8 fármacos) y marcada (> 8 fármacos). Se analizó la incidencia de eventos hemorrágicos (sangrado mayor y no mayor pero clínicamente relevante), eventos tromboembólicos (infarto de miocardio, ictus, embolia sistémica o tromboembolismo pulmonar), hospitalizaciones y mortalidad global.

La prevalencia de polifarmacia fue del 84.1% de la población estudiada, y marcada en el 39.4%. El grupo de marcada polifarmacia (792 pacientes) presentaba mayor edad (75 [69-81] años) que el resto, un 63.6% eran hombres y existía una mayor presencia de comorbilidades asociadas, como insuficiencia renal crónica (32%), insuficiencia cardiaca congestiva (52.6%), cardiopatía isquémica (55%), diabetes mellitus (45%), hipertensión arterial (87%), ictus/AIT previos (20.6%) o enfermedad arterial periférica (23%), con un índice de Charlson medio de 6.69 ± 2.04 (en comparación con un índice de 4.32 ± 2.46 en el grupo con ≤ 4 fármacos); un 77% de este grupo estaba anticoagulado por fibrilación auricular, con un CHA2DS2-Vasc y HAS-BLED mayores que en el resto de pacientes (4.78 ± 1.56 y 3.47 ± 1.21), y uno de cada tres tenía antecedente de sangrado previo. En este grupo se identificaron también con mayor frecuencia el uso de fármacos con potencial interacción con los AVK, como alopurinol (27%), antiarrítmicos (14%), antidepresivos (15.7%), antiagregantes plaquetarios (32.6%), estatinas (58.7%) o las hormonas tiroideas (21%).

El TRT fue inferior a medida que aumentaba el número de fármacos diarios: 73.4% con ≤ 4 fármacos, 70.7% entre 5 y 8 fármacos y 64.7% en el grupo de marcada polifarmacia. Estas diferencias se produjeron tanto para un TRT por debajo del valor recomendado (11% si ≤ 4 fármacos vs. 18.2% si ≥ 9 fármacos) como por encima de este (3.3% si ≤ 4 fármacos vs. 6.2% si ≥ 9 fármacos), si bien la diferencia fue más marcada en la primera situación.

Durante un seguimiento medio de 2.3 ± 1 años, la incidencia global de tromboembolismo, sangrado, hospitalización y mortalidad global fue del 3.4, 9.5, 62.8 y 9.6%, respectivamente. El grado de polifarmacia no impactó de forma significativa en la incidencia de eventos tromoembólicos (RR ≥ 9 fármacos vs. ≤ 4 fármacos 1.27 [95% IC 0.74-2.26], p=0.45), pero sí en la aparición de sangrado: 12.8% si ≥ 9 fármacos vs. 5% si ≤ 4 fármacos (RR 2.58 [95% IC 1.74-3.94], p < 0.001). La incidencia acumulada de sangrado a los 3 años aumentó de forma progresiva según el nivel de polifarmacia: ausente, 12.8%; moderada, 19.7%; marcada, 24.1%.

En el análisis multivariado, la polifarmacia marcada se asoció independientemente con el riesgo de presentar sangrado mayor o clínicamente relevante (HR 1.62 [95% IC 1.04-2.52], p=0.033), hospitalización (HR 1.60 [95% IC 1.26-2.03], p < 0.001) y mortalidad global (HR 2.16 [95% IC 1.43-3.27], p < 0.001), pero no con el riesgo de presentar eventos tromboembólicos (HR 1.13 [95% IC 0.60-2.13], p=0.72). Con cada nuevo fármaco añadido, el riesgo de sangrado y de hospitalización aumentó un 4%, y un 8% la mortalidad global. La polifarmacia moderada también se asoció con el riesgo de sangrado, hospitalizaciones y mortalidad, aunque con menor significación estadística: sangrado, HR 1.39 (95% IC 0.91-2-14), p=0.13; hospitalizaciones, HR 1.36 (95% IC 1.08-1.70), p=0.079; mortalidad global, HR 1.48 (95% IC 0.98-2.24), p=0.062.

Comentario

Este estudio es interesante y aporta información que puede resultar útil para la práctica diaria. En primer lugar, analiza el consumo diario de fármacos en una población contemporánea anticoagulada con antagonistas de la vitamina K, que en más del 80% de los pacientes es mayor de cuatro al día, y mayor de 8 en un 40%. Esta población está sometida a un mayor riesgo de presentar complicaciones derivadas de un mal control de la anticoagulación por interacciones farmacológicas, debido al estrecho rango terapéutico de esta familia de anticoagulantes. Por este motivo, en este grupo de pacientes podría ser recomendable el uso de anticoagulantes orales de acción directa (en los casos de fibrilación auricular no valvular), dado el mayor margen terapéutico de estos últimos, con un menor riesgo de interacciones farmacológicas y mayor probabilidad de adherencia al tratamiento.

En segundo lugar, analiza la calidad de la anticoagulación según el grado de polifarmacia, e identifica que, a mayor número de fármacos diarios, menor TRT. El impacto es predominantemente a expensas de un INR infraterapéutico (18.2% con TRT por debajo de rango y un 6.2% de TRT por encima, con ≥ 9 fármacos al día), pero en ambos casos es prácticamente el doble de pacientes con TRT fuera de rango respecto a los que consumen ≤ 4 fármacos al día.

Dr. Antoni Carol apunta en #BlogSEC que "la calidad de la anticoagulación, estimada mediante TRT, fue menor en pacientes que tomaban de 5 a 8 fármacos diarios y 9 o más (70.7% y 64.7%, respectivamente) en comparación con los casos sin polifarmacia (73.4%)". Tuitéalo

En tercer lugar, se observa una asociación entre el número de fármacos y la aparición de complicaciones durante 3 años sucesivos en forma de sangrado clínicamente relevante, hospitalizaciones y mortalidad global; esta asociación ya se percibe a partir del consumo de 5 fármacos al día, pero es claramente significativa a partir de los 9 fármacos diarios, y es un factor de riesgo independiente en el análisis multivariado. De aquí se puede inferir que la polifarmacia aumenta el riesgo de sangrado en pacientes con AVK al interferir en el TRT, por lo que sería mandatorio limitar en la medida de lo posible el número concomitante de fármacos en esta población, o bien utilizar otra familia de anticoagulantes orales con mejor perfil de seguridad. Esta asociación no se evidencia en la incidencia de eventos tromboembólicos, teniendo en cuenta que casi un 20% de los pacientes con marcada polifarmacia tenía un TRT por debajo del valor recomendado. Esta falta de asociación también se ha visto en otros estudios, y los autores del trabajo consideran que esto sea probablemente debido a limitaciones del tamaño de la muestra para poder detectar la aparición de eventos menos frecuentes, como el tromboembolismo.

Finalmente, existe otra lectura de estos resultados que los propios autores ya apuntan en la discusión, y es que la polifarmacia simplemente sea un indicador de un alto grado de comorbilidades, en una población de mayor edad y, por tanto, mayor riesgo de complicaciones y mortalidad a largo plazo. Probablemente ambas teorías sean ciertas.

Los autores enumeran una serie de limitaciones del estudio a tener en cuenta:

  1. Existen algunas variables no registradas que pueden haber interferido con la calidad de la anticoagulación, como el consumo diario de alcohol o de alimentos ricos en vitamina K, así como el uso de hierbas medicinales o suplementos dietéticos, que no quedan registrados en la receta electrónica
  2. No se recogió información respecto al grado de adherencia al tratamiento, si bien se estimaba el número de fármacos diarios en la entrevista con los pacientes
  3. Existe otra limitación no enumerada por los autores; en Alemania el AVK que se utiliza mayoritariamente es el fenocoumarol, por lo que estos resultados no tienen por qué ser necesariamente extrapolables al uso de otros AVK de uso más extendido como warfarina o acenocumarol. Sin embargo, el estudio demuestra un menor TRT en los casos con mayor número de fármacos diarios, y se ha demostrado de forma robusta en otros estudios con warfarina y acenocumarol la asociación entre un TRT < 65% y un peor pronóstico.

"En el análisis de regresión de Cox ajustado, la polifarmacia fue un factor de riesgo independiente para el sangrado, hospitalización y mortalidad global, con una relación dosis-dependiente", indica Antoni Carol en #BlogSEC Tuitéalo

En resumen, se trata de un análisis prospectivo realizado en Alemania de 2011 pacientes anticoagulados con fenocoumarol, en el que la polifarmacia marcada (> 8 fármacos al día) se asocia con un menor TRT y una mayor incidencia de sangrado clínicamente significativo en 3 años de seguimiento, así como un mayor número de hospitalizaciones y una mayor mortalidad global. Este grupo de pacientes es de mayor edad que el resto, presentan mayor número de comorbilidades y con frecuencia utilizan fármacos que pueden interaccionar potencialmente con los AVK. Se trata pues, de una población de alto riesgo, en la que es recomendable reducir el número de fármacos diarios en la medida de lo posible, o bien utilizar anticoagulantes orales con un mayor perfil de seguridad.

 

Referencia

Relevance of polipharmacy for clinical outcome in patients receiving vitamin K antagonists

  • Eggebrecht L, Nagler M, Göbel S, Lamparter H, Keller K, Wagner B, Panova-Noeva M, Ten Cate V, Bickel C, Lauterbach M, Espinola-Klein C, Hardt R, Münzel T, Prochaska JH, Wild PS.
  • J Am Geriatr Soc. 2019 Mar;67(3):463-470

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