El trastuzumab es un tratamiento altamente efectivo para el cáncer de mama con expresión de receptores del factor de crecimiento tipo 2 (HER2-positivo) pero se asocia con un deterioro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).
El objetivo de este estudio fue determinar si los antagonistas de la enzima convertidora de angiotensina o los betabloqueantes pueden reducir la aparición de la cardiotoxicidad asociada a trastuzumab (definida como una reducción de la FEVI > 10% o > 5% si es inferior al 50%), y limitar así las interrupciones del tratamiento.
En este ensayo doble ciego multicéntrico y controlado con placebo, se evaluaron durante un periodo de dos años la cardiotoxicidad y las interrupciones del tratamiento en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo que fueron tratados con trastuzumab durante 12 meses. Se estratificó a los pacientes según el uso previo de antraciclinas, y a continuación fueron aleatorizados a recibir lisinopril, carvedilol o placebo.
Se incluyeron un total de 468 mujeres, con edad de 51 ± 10,7 años. Para la cohorte al completo, la cardiotoxicidad fue comparable en los tres brazos de tratamiento, y ocurrió en el 32% de los pacientes con placebo, 29% con carvedilol y 30% con lisinopril. Para los pacientes que recibieron antraciclinas, la incidencia de eventos fue más elevada en el grupo de placebo (47%) que en el grupo de lisinopril (37%) y carvedilol (31%). La supervivencia libre de cardiotoxicidad fue más larga con carvedilol (hazard ratio [HR] 0,49; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,27-0,89; p = 0,009) y lisinopril (HR 0,53; IC 95%: 0,30-0,94; p = 0,015) que con placebo. En la cohorte completa, y también en el brazo de antraciclinas los pacientes con tratamiento activo con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o betabloqueantes tuvieron menos interrupciones en el grupo de trastuzumab que en aquellos con placebo.
Los autores concluyen que en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo tratados con trastuzumab, tanto el lisinopril como el carvedilol previnieron la cardiotoxicidad en pacientes tratados con antraciclinas. Para esos pacientes, el lisinopril o el carvedilol deben considerarse para minimizar las interrupciones de trastuzumab.
Comentario
El cáncer de mama que presenta sobreexpresión de HER2 conlleva un mal pronóstico, pero el tratamiento con trastuzumab ha demostrado reducir la mortalidad, las recurrencias y las metástasis. El principal factor que limita este tratamiento es el empeoramiento de la función ventricular, con o sin insuficiencia cardiaca sintomática. Los protocolos actuales recomiendan reevaluar periódicamente la FEVI y suspender trastuzumab cuando es < 50%. Con estas medidas, se ha reducido de manera significativa la aparición de insuficiencia cardiaca, pero a expensas de un peor pronóstico oncológico debido a la retirada de un fármaco tan efectivo. El tratamiento previo con antraciclinas es un importante factor de riesgo de la disfunción cardiaca inducida por antraciclinas.
En este ensayo, ni el lisinopril ni el carvedilol demostraron una diferencia en le reducción de la FEVI en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo tratadas con trastuzumab en la cohorte global. En cambio, en las pacientes que recibieron antraciclinas, ambas intervenciones fueron efectivas para reducir la incidencia de cardiotoxicidad. Es posible que las mujeres tratadas con antraciclinas presentaran un cambio subclínico a nivel ventricular y que se hiciera evidente tras la administración de trastuzumab (en la inclusión todas las pacientes incluidas en el ensayo debían estar libres de cardiotoxicidad por antraciclinas en el momento de iniciar trastuzumab). Además, todas las participantes que recibieron un tratamiento activo (carvedilol o lisinopril) tuvieron menos interrupciones de la terapia con trastuzumab en comparación a aquellas que recibieron placebo.
En el editorial que acompaña al artículo, los Dres. Barac et al. señalan que cuando se analizan estudios que han evaluado la toxicidad de tratamientos oncológicos existen importantes discrepancias en la incidencia de cardiotoxicidad, que puede explicarse en parte por los diferentes puntos de corte de FEVI empleados para definir el evento. Esta cuestión nos hace plantearnos la relevancia clínica de los cambios de FEVI observados (p. ej. un paciente con una FEVI basal de 68% que se reduce a 56% durante el tratamiento habría cumplido el endpoint principal de cardiotoxicidad) ya que existe una reconocida variabilidad en su medida. Desde el punto de vista oncológico, este ensayo sugiere que el carvedilol o el lisinopril deberían emplearse en pacientes que vayan a recibir un régimen quimioterápico basado en antraciclinas y trastuzumab. No obstante, no queda claro si es mejor administrar carvedilol o lisinopril, la necesidad de titulación de dosis, ni la duración del tratamiento. Además, la aplicabilidad de estos hallazgos puede verse limitada, ya que cada vez se emplean menos las antraciclinas en el tratamiento del cáncer de mama.
En cualquier caso, los autores merecen reconocimiento ya que se trata del primer ensayo clínico sobre cardiotoxicidad en el tratamiento con trastuzumab, y además la administración de carvedilol y/o lisinopril fue eficaz, segura y redujo la tasa de discontinuación del tratamiento con trastuzumab.
Referencia
- Guglin M, Krischer J, Tamura R, Fink A, Bello-Matricaria L, McCaskill-Stevens W, Munster PN.
- J Am Coll Cardiol 2019;73(22):2859-2868.
