Ensayo clínico que evalúa la eficacia y seguridad de rivaroxabán en monoterapia frente a la doble terapia antitrombótica (rivaroxabán + un antiagregante plaquetario) en pacientes con fibrilación auricular (FA) y enfermedad arterial coronaria (EAC) estable (pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea [ICP] o bypass hace más de un año o con lesiones coronarias demostradas angiográficamente, no revascularizadas).
Fueron aleatorizados 2.236 pacientes con FA y EAC estable a recibir rivaroxabán, un anticoagulante oral directo (ACOD), en monoterapia o terapia combinada con rivaroxabán y un antiagregante plaquetario. El objetivo primario de eficacia fue un combinado de ictus, embolismo sistémico, infarto de miocardio, angina inestable que requiriese revascularización, o muerte por cualquier causa. Este objetivo fue analizado para no inferioridad. El objetivo primario de seguridad fue el sangrado mayor, definido según los criterios de la International Society on Thrombosis and Hemostasis.
El ensayo se detuvo antes de tiempo debido al incremento de la mortalidad en el grupo de terapia combinada. La monoterapia con rivaroxabán no fue inferior a la terapia combinada en cuanto al objetivo primario de eficacia: tasa de eventos de 4,14% por paciente-año en el grupo de monoterapia y de 5,75% en el grupo de terapia combinada (hazard ratio [HR] 0,72; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,55-0,95; p < 0,001 para no inferioridad). La monoterapia con rivaroxabán fue superior a la terapia combinada en cuanto al objetivo primario de seguridad (sangrado mayor): tasa de eventos de 1,62% y 2,76% por paciente-año respectivamente (HR 0,59; IC 95%: 0,39-0,89; p = 0,01 para superioridad).
Concluyen que la monoterapia con rivaroxabán no es inferior a la terapia combinada (rivaroxabán + antiagregante) en términos de eficacia antitrombótica, y es superior en términos de seguridad (menos hemorragias) en pacientes con FA y EAC estable.
Comentario
La doble antiagregación plaquetar (DAP) reduce la incidencia de eventos aterotrombóticos en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) y aproximadamente un 5-7% de los pacientes sometidos a ICP tiene indicación de anticoagulación permanente. La adición de tratamiento anticoagulante a la DAP aumenta considerablemente el riesgo de eventos hemorrágicos. Es por ello que la elección del tratamiento requiere una cuidadosa valoración del riesgo isquémico y del riesgo hemorrágico en cada uno de los pacientes, basándonos en las escalas de evaluación de dichos riesgos.
Actualmente las guías sobre esta materia1 recomiendan mantener la triple terapia antitrombótica (anticoagulación + doble terapia antiagregante) el menor tiempo posible. En esta situación no se recomienda utilizar los antiagregantes más potentes (prasugrel o ticagrelor) y los ACOD se deben utilizar en su dosis baja. Si el riesgo hemorrágico es alto se recomienda limitar la triple terapia a un mes, posteriormente mantener el ACO y un antiagregante hasta cumplir el año, y después del año únicamente mantener el ACO. Esta estrategia está aceptada en la actualidad, pero hacen falta ensayos clínicos aleatorizados que la avalen.
El estudio PIONEER-AF2 comparó dos dosis distintas de rivaroxabán frente warfarina en pacientes con FA que habían requerido ICP por síndrome coronario agudo (SCA) o EAC estable y que por lo tanto precisaban también antiagregación plaquetar. El estudio demostró que los dos grupos que tomaron rivaroxabán presentaron tasas de sangrado significativo inferiores al grupo que tomó warfarina durante ese primer año; pero carecía de potencia para demostrar eficacia en cuanto a prevención de eventos isquémicos. El ensayo RE-DUAL-PCI3 evaluó la eficacia y seguridad del tratamiento con dabigatrán en pacientes que tenían indicación de triple terapia por ICP y FA. Los pacientes fueron aleatorizados a tomar warfarina + inhibidor de P2Y12 (clopidogrel o ticagrelor)+ AAS o dabigatrán + inhibidor de P2Y12 , sin ácido acetilsalicílico (AAS). La incidencia de sangrado (objetivo primario) fue inferior en el grupo que tomó dabigatrán (en cualquiera de sus dosis) frente al grupo de triple terapia con warfarina. No hubo diferencias en la prevención de eventos isquémicos. En el estudio AUGUSTUS4 se estudió la seguridad da apixabán en ese mismo escenario. Los autores concluyen que en pacientes con FA e ICP el régimen de tratamiento con apixabán y clopidogrel sin AAS se asoció a menor tasa de sangrado sin existir diferencias significativas en eventos isquémicos.
Como hemos visto la seguridad de la doble terapia con un ACOD durante el primer año está demostrada. Lo que ocurre a partir del año, sin embargo, no está tan estudiado. El estudio OAC-ALONE5 es un ensayo multicéntrico, prospectivo, de no inferioridad en el que se comparó la ACO sola frente a ACO con antiagregación simple en pacientes con FA e ICP hace más de un año. El objetivo primario fue un combinado de muerte por todas las causas, infarto, ictus o embolismo sistémico. El estudio no fue capaz de establecer la no inferioridad de la ACO sola frente a la terapia combinada, porque la inclusión de pacientes fue terminada de forma prematura (696 pacientes) y el estudio no tenía la potencia necesaria y no fue concluyente.
En el trabajo que presentamos ahora (estudio AFIRE) el objetivo fue investigar la no inferioridad de la monoterapia con rivaroxabán frente a la terapia combinada de rivaroxabán + un antiagregante (AAS o inhibidor P2Y₁₂) en pacientes con FA e ICP hace más de un año. De los 2.236 pacientes aleatorizados, 1.118 fueron asignados al grupo de monoterapia con rivaroxabán y 1.118 al grupo de terapia combinada. Las características basales eran similares en ambos grupos. Le media de edad fue de 74 años, siendo el 79% hombres, el CHA₂DS₂-VASc medio fue de 4 puntos y el HAS-BLED de 2 puntos. El objetivo primario de eficacia ocurrió en 89 pacientes del grupo de monoterapia y en 121 del grupo de terapia combinada, lo que corresponde a una tasa de eventos de 4,14% por paciente-año en el grupo de monoterapia y de 5,75% en el grupo de terapia combinada (HR 0,72; IC 95%: 0,55-0,95; p < 0,001 para no inferioridad). En cuanto al objetivo primario de seguridad (sangrado mayor), la monoterapia con rivaroxabán fue superior a la terapia combinada: tasa de eventos de 1,62% y 2,76% por paciente-año respectivamente (HR 0,59; IC 95%: 0,39-0,89; p = 0,01 para superioridad). Respecto a los objetivos secundarios, la mortalidad por todas las causas fue inferior en el grupo de monoterapia (tasas de 1,85% y 3,37% por paciente-año, respectivamente) a expensas de una menor mortalidad cardiovascular y no-cardiovascular. El objetivo combinado de eventos isquémicos y muerte fue también inferior en el grupo de monoterapia, lo cual resulta curioso (tasa de 5,37% y 6,77% respectivamente).
Este estudio demuestra que el tratamiento con rivaroxabán, como única terapia antitrombótica, en pacientes con FA y EAC estable es eficaz y seguro. La estrategia de utilizar un ACO como única terapia antitrombótica en estos pacientes se basa en los resultados de un estudio de cohortes danés6 en el que se vio que utilizar un ACO era igual de efectivo y más seguros (menos hemorragias) que utilizar ACO + un antiagregante. Estos hallazgos, no obstante, no habían sido refrendados por ningún ensayo clínico. La importancia del trabajo presentado, en mi opinión, radica en que se trata de un ensayo clínico con la potencia adecuada para demostrar la eficacia y seguridad de esta estrategia con rivaroxabán (pronto se probará con otros ACOD seguramente).
Un aspecto que llama la atención es que se utilizaron dosis de 10 o 15 mg de rivaroxabán (según la función renal), que al parecer son las dosis aprobadas en Japón; y por lo tanto surge la duda de si las conclusiones obtenidas se podrán extrapolar a las dosis que utilizamos en nuestro medio. Un modelo farmacocinético demostró que los niveles del fármaco registrados en muestras sanguíneas de los pacientes japoneses que tomaban 15 mg eran similares a los niveles de pacientes caucásicos que tomaban la dosis de 20 mg. Otro aspecto curioso es que hubiera menos eventos isquémicos en el grupo de monoterapia (lo lógico es pensar que un antiagregante + ACO protegen mejor de eventos isquémicos). Si bien la diferencia no fue significativa resulta difícil buscarle una explicación.
En conclusión, este estudio sirve para reforzar la estrategia actual de mantener únicamente un ACO en pacientes con FA y EAC estable (después del año de la ICP). Se ha demostrado la eficacia y seguridad de rivaroxabán en este campo, pero pronto veremos nuevos estudios similares con otros ACOD en el mismo escenario.
Referencia
Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation with Stable Coronary Disease
- Satoshi Yasuda, Koichi Kaikita, Masaharu Akao, Junya Ako, Tetsuya Matoba, Masato Nakamura, Katsumi Miyauchi, Nobuhisa Hagiwara, Kazuo Kimura, Atsushi Hirayama, Kunihiko Matsui and Hisao Ogawa.
- DOI: 10.1056/NEJMoa1904143.
Bibliografía
- Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2018; 39:213-60.
- Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. N Engl J Med 2016; 375: 2423-34.
- Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2017; 377: 1513-24.
- Lopes RD, Heizer G, Aronson R, et al. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2019; 380: 1509-24.
- Matsumura-Nakano Y, Shizuta S, Komasa A, et al. Open-label randomized trial comparing oral anticoagulation with and without single antiplatelet therapy in patients with atrial fibrillation and stable coronary artery disease beyond 1 year after coronary stent implantation. Circulation 2019; 139: 604-16.
- Lamberts M, Gislason GH, Lip GYH, et al. Antiplatelet therapy for stable coronary artery disease in atrial fibrillation patients taking an oral anticoagulant: a nationwide cohort study. Circulation 2014; 129: 1577-85.
