Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) han demostrado reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), y en concreto dapagliflozina ha demostrado además mejorar el pronóstico en pacientes estables con IC y función sistólica reducida, independientemente de la presencia o no de DM2.
Los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a este beneficio clínico con los iSGLT2 son en gran parte desconocidos, aunque se postulan diversas teorías que actualmente numerosos estudios mecanísticos están tratando de esclarecer. Uno de estos mecanismos es el efecto diurético de estos fármacos, el cual es objeto de estudio del presente trabajo.
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, cruzado y doble ciego, realizado en la Universidad de Yale (Estados Unidos). En el estudio fueron incluidos 20 pacientes con IC estable y DM2. Tras la administración oral de empaglifozina 10 mg o placebo se realizó un estudio cardiorrenal detallado que se repitió a los 14 días, evaluando además su posible sinergia con los diuréticos de asa. Tras 2 semanas de lavado, los pacientes eran cruzados al otro brazo de tratamiento. El objetivo primario fue evaluar el efecto natriurético de empagliflozina a corto plazo, de forma aislada y en combinación con diurético de asa, y los cambios en el volumen plasmático a los 14 días. De forma secundaria se evaluaron los cambios en biomarcadores de activación neurohormonal a los 14 días de iniciar el tratamiento.
La edad media de los pacientes fue de 60 años, un 45% tenían una fracción de eyección < 40%, el 35% tenían un filtrado glomerular < 60 ml/min/1,73 m2 y el 95% recibían diuréticos de asa. La empagliflozina tuvo un rápido inicio de acción, con una excreción urinaria de glucosa 27 veces superior a las 3 horas de la administración del fármaco. La excreción fraccional de sodio aumentó significativamente con empagliflozina frente a placebo (EFNa 1,2 ± 0,7% frente a 0,7 ± 0,4%; p = 0,001), con un claro efecto sinérgico con la administración conjunta de bumetanida (EFNa 5,8 ± 2,5% frente a 3,9 ± 1,9%; p = 0,001). A los 14 días persistió el efecto natriurético de empagliflozina, con reducción significativa del volumen plasmático, el agua corporal total y el peso corporal con respecto a placebo. De forma importante, esta natriuresis no se asoció con evidencia de activación neurohormomonal deletérea, dado que no hubo diferencias significativas en niveles de aldosterona o actividad de la renina plasmática, incluso con descenso significativo en los valores de noradrenalina en comparación con placebo. Además, no hubo diferencias en la excreción urinaria de potasio con respecto a placebo, aumentó la excreción urinaria de ácido úrico y no hubo cambios significativos en parámetros de función renal o marcadores de daño tubular, incluso con una menor elevación del marcador urinario de daño tubular KIM-1 con empaglifozina con respecto a placebo. No hubo cambios significativos tampoco en la presión arterial ni en la frecuencia cardiaca, con un óptimo perfil de seguridad de empagliflozina. De forma similar a otros estudios con i SGLT2, empagliflozina no modificó de forma significativa los valores plasmáticos de NT-proBNP a corto plazo.
En conclusión, en pacientes con IC estable y DM2, la empagliflozina tuvo un efecto natriurético significativo, sobre todo si es administrada en combinación con diuréticos de asa, que se inició a las pocas horas de administrar el fármaco y duró hasta los 14 días de duración del estudio. Este efecto natriurético en cambio no generó alteraciones hidroelectrolíticas, no se asoció a disfunción renal ni a activación neurohormonal. (ClinicalTrials.gov, NCT03029760).
Comentario
La congestión es un fenómeno clave en la fisiopatología y en la expresión clínica de la IC, siendo responsable de la mayor parte de los episodios de descompensación y teniendo un importante impacto en el pronóstico. Los diuréticos son necesarios para manejar la congestión, pero son un arma de doble filo para el clínico. El efecto natriurético de los diuréticos de asa o de las tiazidas genera una rápida mejoría clínica pero a expensas de generar una importante activación neuhormonal e importantes alteraciones hidroelectrolíticas. Los iSGLT2 tienen un conocido efecto diurético a expensas de su mecanismo de acción, sin embargo, su efecto natriurétrico y las consecuencias de este en pacientes con IC no es bien conocido.
El presente estudio es un trabajo que aunque tiene un limitado tamaño muestral (20 pacientes), tiene un excelente diseño y metodología, y nos aporta mucha información sobre la eficacia natriurética y las consecuencias renales y neurohormonales de la natriuresis inducida por iSGLT2. El estudio incluyó a pacientes con IC estables y DM2, a los que durante las 6 horas siguientes a la administración de empagliflozina 10 mg o placebo se les realizó una completa batería de pruebas cardiorrenales, realizándolas de nuevo tras 14 días de recibir el fármaco. Los tratamientos se cruzaron a las 2 semanas, tras 2 semanas de lavado. El estudio fue iniciativa de los investigadores y fue financiado por Boehringer Ingelheim. Con respecto a los resultados, hay varios aspectos a destacar:
- Empagliflozina tiene un efecto natriurético que es significativamente mayor que placebo pero que podemos calificar de modesto. Sin embargo, tiene un claro efecto sinérgico con la administración conjunta de diurético de asa. Además, este efecto es sostenido y persistió a los 14 días, con el consiguiente efecto en reducción de volumen plasmático, agua corporal y peso corporal.
- A diferencia de los diuréticos de asa, la natriuresis inducida por iSGLT2 no induce activación del sistema nervioso simpático o del sistema renina-angiotensina-aldosterona. No genera aumento de frecuencia cardiaca ni modificación de la tensión arterial a corto plazo. El lugar de acción de estos fármacos es clave. El 75% de la reabsorción de sodio en la IC se produce en el túbulo próximal. Además aumenta el aporte de sodio a la mácula densa, restableciéndose el feedback túbulo-glomerular. Tradicionales e importantes efectos adversos de los diuréticos de asa como la hipopotasemia, la hiperuricemia o la hipomagnesemia no se observaron con empagliflozina, e incluso los valores de ácido úrico disminuyeron y los valores de magnesio aumentaron con el tratamiento.
- El efecto natriurético de empagliflozina parece ser directo, y no inducido por diuresis osmótica. Es un aspecto importante por ejemplo en pacientes con insuficiencia renal. Como ya se ha observado en estudios previos, la glucosuria inducida por i SGLT2 fue mucho menor en pacientes con FG < 60 ml/min/min, sin embargo, la natriuresis no se vio modificada por la presencia o no de insuficiencia renal, aunque el número de pacientes con insuficiencia renal fue muy bajo.
- El perfil de seguridad renal del fármaco fue excelente, y empagliflozina no se asoció con deterioro significativo del filtrado glomerular ni elevación de marcadores de daño tubular, que incluso para KIM-1 urinaria mejoró con el tratamiento.
En conclusión, la investigación sobre los mecanismos fisiopatológicos que subyacen al beneficio cardiorrenal con iSGLT2 en DM2 e IC continua. Aunque es improbable que beneficio con estos fármacos se deba únicamente a sus propiedades diuréticas, el presente estudio nos muestra que empagliflozina se comporta como un diurético “ideal”. El fármaco induce natriuresis sin generar la clásica respuesta adversa neurohornonal ni las alteraciones hidroelectrolíticas asociadas a los diuréticos de asa. Su uso junto al diurético de asa es especialmente interesante, dado que la potencia natriurética es sinérgica y puede contrarrestar los efectos metabólicos adversos y neuhormonales de estos clásicos fármacos. La seguridad de esta combinación se refleja en que el 93% de los pacientes incluidos en el estudio DAPA-HF recibían diuréticos de asa. El presente estudio apoya la seguridad y el potencial beneficio de esta combinación en práctica clínica diaria.
Referencia
Empagliflozin in heart failure: diuretic and cardio-renal effects
- Griffin M, Rao VS, Ivey-Miranda J, Fleming J, Mahoney D, Maulion C, Suda N, Siwatoki K, Ahmad T, Jacobi D, Riello R, Bellumkonda L, Coz Z, Collins S, Jeon S, Turner JM, Wilson FP, Butler J, Inzucchi SE, Testani JM.
- Circulation 2020; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045691.
