El rol de la doble antiagregación en el tratamiento del síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST) y los tiempos óptimos para su administración son un tema controvertido sobre el que han cambiado recientemente las indicaciones según las guías de práctica clínica.
Por ello, se diseñó un ensayo clínico aleatorizado que comparaba dos grupos de tratamiento en 1.449 pacientes con SCASEST que se iban a someter a angiografía coronaria en las siguientes 72 horas. El primer grupo (upstream treatment), recibió ticagrelor 180 mg como pretratamiento a la hora el diagnóstico (junto con ácido acetilsalicílico [AAS]), mientras que el segundo grupo (downstream treatment), recibía antiagregación simple con AAS y posteriormente eran aleatorizados de nuevo a recibir carga de ticagrelor 180 mg o de prasugrel 60 mg, tras la angiografía y previo a la angioplastia. Además los pacientes eran estratificados según grupos de edad (punto de corte 75 años), y se analizaron dos subgrupos según el tiempo hasta la angioplastia (menos de 24 horas, o más de 24 horas y menos de 72 horas). El objetivo era demostrar la superioridad del tratamiento periprocedimiento frente al pretratamiento con ticagrelor, en cuanto a eventos de eficacia y seguridad.
El objetivo primario era un combinado de mortalidad global (de causa cardiovascular, cerebrovascular, o cualquier causa desconocida), infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal e ictus no fatal, así como sangrado mayor según la escala Bleeding Academy Research Consortium (BARC) tipo 3, 4 y 5, con un seguimiento de 30 días tras la aleatorización. Los objetivos secundarios se trataban de todos los componentes del objetivo primario por separado, mortalidad por cualquier causa, trombosis del stent, nueva revascularización del vaso culpable o nueva revascularización de la lesión.
Los resultados del estudio no mostraron diferencias significativas entre ambos grupos (reducción absoluta del riesgo porcentual (RAR) −0,46; intervalo de confianza del 95% (IC 95%): −2,90 a 1,90). Además estos resultados fueron confirmados en los pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (72%), independientemente de los tiempos hasta la angioplastia (menos de 24 horas o entre 24 y 72 horas).
Los autores concluyen que ambas estrategias estaban asociadas con una baja incidencia de eventos isquémicos y hemorrágicos, con mínimas diferencias numéricas en los eventos de ambos grupos. Esto hizo que se produjera una interrupción prematura del estudio (preespecificada en el diseño del mismo), sugiriendo una probable ausencia de eficacia de una estrategia sobre la otra.
Comentario
Las recientes guías europeas de práctica clínica sobre SCASEST1 han cambiado el paradigma en el tratamiento antiagregante en dichos pacientes. Si bien la utilidad de la doble antiagregación con AAS e inhibidores del receptor plaquetario P2Y12 así como de la anticoagulación es indiscutible, en los últimos años han salido múltiples estudios que discuten sobre si existe superioridad de un tratamiento antiagregante sobre otro, además de sobre cuál es el momento óptimo para administrar dicha antiagregación.
Esto es debido a que el diagnóstico de presunción del SCASEST se realiza previamente a la angiografía, y se sabe que en un tercio de dichos pacientes finalmente el diagnóstico cambia tras la misma, o bien no se someten a angioplastia. Por tanto, el pretratamiento podría ser beneficioso en esos dos tercios de pacientes que finalmente se someten a un intervencionismo coronario percutáneo, pero puede ser perjudicial en pacientes que finalmente se someten a cirugía de revascularización coronaria, o bien en pacientes con otros diagnósticos como disección aórtica, miopericarditis, tromboembolismo pulmonar, insuficiencia cardiaca o úlcera péptica, entre otros.
Hasta la publicación de este artículo, múltiples estudios han intentado dilucidar, al menos indirectamente, si existe beneficio en el pretratamiento con inhibidores potentes del receptor P2Y12 en pacientes con SCASEST sometidos a angioplastia, sin embargo, ninguno de ellos ha demostrado un beneficio del pretratamiento frente al tratamiento periprocedimiento. Algunos de estos estudios son el estudio ACCOAST2, el cual aleatorizó a pacientes con SCASEST a recibir pretratamiento con 30 mg de prasugrel antes de la coronariografía, recibiendo 30 mg posteriormente durante la misma, o bien a recibir 60 mg de prasugrel periprocedimiento, no objetivando diferencias en cuanto a efectividad pero sí un aumento significativo de sangrados en el grupo de pretratamiento; y el estudio ISAR-REACT 53, el cual aleatorizó pacientes con diagnóstico de síndrome coronario agudo a recibir pretratamiento con ticagrelor o bien tratamiento periprocedimiento con prasugrel, objetivando mayor reducción de eventos en el grupo tratado con prasugrel, sin evidenciar diferencias en cuanto a sangrados.
El estudio DUBIUS, sin embargo, es el primer estudio que compara directamente pretratamiento con ticagrelor frente a tratamiento intraprocedimiento con ticagrelor, además de frente a prasugrel. Se trata de un ensayo clínico doble aleatorizado, estratificado, abierto, multicéntrico, adaptativo, por intención de tratar, realizado en Italia entre diciembre de 2015 y mayo de 2020. No hubo diferencias entre ambos grupos en cuanto a las características basales, seguimiento, pérdidas, adherencia al tratamiento o método de análisis. El ensayo estaba diseñado en tres fases, realizando análisis intermedios mediante los cuales si no se conseguía significación estadística (demostrar superioridad de no pretratar frente al pretratamiento), se calcularía de nuevo la muestra y el comité organizador decidiría si continuar o no con el estudio. El problema fue que dicho ensayo presentó un número de eventos inferior al planeado, con lo cual se calculó que precisaría de una muestra de más de 50.000 pacientes para demostrar superioridad de un tratamiento sobre el otro, por lo que, ante la ausencia de potencia del estudio, se suspendió por futilidad a los 5 años del inicio del mismo.
El objetivo primario no mostró diferencias significativas entre ambos grupos (respectivamente 2,9% y 3,3%; RAR −0,46; IC 95%: −2,87 a 1,89). Tampoco se objetivaron diferencias según el tiempo hasta la angioplastia (más o menos de 24 horas). En un análisis exploratorio no se objetivaron diferencias en el segundo grupo en pacientes tratados con ticagrelor frente a prasugrel intraprocedimiento (respectivamente 4,1% y 3,1%; RAR 0,9; IC 95%: −3 a 5).
Las principales limitaciones del estudio son su diseño abierto y su interrupción prematura debido a la baja potencia estadística en relación con un bajo reclutamiento y una incidencia de eventos menor a la esperada en un periodo de seguimiento muy corto (30 días). Por otro lado, llama la atención la elección de las variables del endpoint primario, combinando variables de “eficacia” como son la muerte, el IAM no fatal y el ictus no fatal con variables de “seguridad” como son los sangrados mayores. Como resultado de la interrupción prematura la muestra incluida es muy inferior a la de otros estudios como el ACCOAST (4.033 pacientes) o el ISAR-REACT 5 (4.018 pacientes).
Sin embargo, como he mencionado anteriormente, este estudio es el primero en comparar directamente tratamiento antes y durante la angioplastia con ticagrelor, sin objetivar diferencias numéricas entre ambos grupos, siendo esta una de las últimas piezas a estudiar en el rompecabezas del tratamiento antiagregante en el SCASEST.
El estudio DUBIUS confirma que hasta un tercio de pacientes con diagnóstico de sospecha de SCASEST finalmente no son tratados con angioplastia, siendo derivados a cirugía de revascularización coronaria, decidiéndose tratamiento médico, o bien descartándose el diagnóstico (9% en esta muestra). Estos pacientes estarían sometidos a un riesgo hemorrágico muy elevado si se decide pretratar con un segundo antiagregante, lo cual no ha demostrado un beneficio antiisquémico.
Como conclusión, este estudio sugiere al igual que muchos otros que no existe un beneficio claro en el pretratamiento con inhibidores potentes del receptor plaquetario P2Y12, y como tal se ve reflejado en las nuevas guías europeas de 2020, quedando relegado el pretratamiento sistemático a una indicación clase III (contraindicado). Esto es así siempre y cuando la angiografía se realice en las siguientes 72 horas al diagnóstico de SCASEST, y se haya administrado tratamiento con AAS y anticoagulación, así como el resto de tratamiento antianginoso e hipolipemiante. Además, en base a los resultados del estudio ISAR-REACT 5, se preferirá tratamiento con prasugrel frente a ticagrelor siempre que sea posible y no esté contraindicado, así como se preferirán estos dos antiagregantes frente al clopidogrel, quedando relegado a un último lugar. Únicamente en caso de que la angioplastia se demorase más de 72 horas, sería conveniente administrar un segundo antiagregante (clopidogrel o ticagrelor) previo a conocer la anatomía coronaria, así como en caso de que se optase por tratamiento médico.
Referencia
- Tarantini G, Mojoli M, Varbella F, Caporale R, Rigattieri S, Andò G, Cirillo P, Pierini S, Santarelli A, Sganzerla P, Cacciavillani L, Babuin L, De Cesare N, Limbruno U, Massoni A, Rognoni A, Pavan D, Belloni F, Cernetti C, Favero L, Saia F, Fovino LN, Masiero G, Roncon L, Gasparetto V, Ferlini M, Ronco F, Rossini R, Canova P, Trabattoni D, Russo A, Guiducci V, Penzo C, Tarantino F, Mauro C, Corrada E, Esposito G, Marchese A, Berti S, Martinato M, Azzolina D, Gregori D, Angiolillo DJ, Musumeci G; DUBIUS Investigators; Italian Society of Interventional Cardiology.
- J Am Coll Cardiol. 2020 Nov 24;76(21):2450-2459.
Bibliografía
- Collet J-P, et al. 2020 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2020.
- Montalescot G, Bolognese L, Dudek D, et al. Pretreatment with prasugrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med 2013;369:999–1010.
- Valina C, Neumann F-J, Menichelli M, et al. Ticagrelor or prasugrel in patients with non–STsegment elevation acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2020;76:2436–46.
