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Predicción pronóstica en la MCD no isquémica usando la genética y el RTG

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La predicción sobre el pronóstico en la miocardiopatía dilatada (MCD) no isquémica (es un desafío clínico de importantes consecuencias para el paciente y el sistema sanitario. Las decisiones de muchos tratamientos y la indicación de desfibrilador automático implantable (DAI) están basadas principalmente en la presencia de disfunción sistólica grave. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) tiene una limitada sensibilidad y especificidad para predecir eventos clínicos en MCD no isquémica y la mayoría de los eventos o de episodios de muerte súbita cardiaca (MSC) ocurren (en números brutos) en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 35%.

Por ello se plantea este estudio que busca una estratificación de riesgo más precisa para esta población. Se estudia la influencia combinada del genotipo y la presencia de escara miocárdica por resonancia magnética cardiaca (RMC) en el pronóstico de una amplia cohorte española contemporánea de MCD no isquémica.

Es un estudio multicéntrico, retrospectivo, observacional y longitudinal de pacientes consecutivos provenientes de 20 hospitales españoles, con MCD no isquémica, evaluados con estudio genético (panel NGS) entre 2015 y 2021 y que se hubieran realizado RMC en su centro. La MCD no isquémica se definió como la presencia en un ecocardiograma de FEVI < 50% al diagnóstico, en ausencia de condiciones anormales de carga, ausencia de enfermedad coronaria (en coronariografía o en tomografía computarizada [TCA] coronaria), ausencia de consumo de alcohol u otra causa identificable. Se reclutaron 600 pacientes seguidos por una media de 2,7 años (rango 1,3-4,9 años).

La RMC se realizó entre 2003 y 2020 (la condición de entrada era el estudio genético entre 2015 y 2021 y tener al menos una RMC). Se estandarizó el protocolo de adquisición y de infusión de gadolinio. Las imágenes de cine y el realce tardío con gadolinio (RTG) fueron evaluados en un laboratorio central unificado con dos expertos ciegos a los resultados de la genética y la evolución del paciente. La presencia de RTG se determinó por inspección visual. Se cuantificó la extensión de la misma como porcentajes de masa de VI. Los pacientes se clasificaron de acuerdo a la presencia de RTG (RTG +) o ausencia de (RTG –). Se llegaron a identificar 7 patrones de RTG según el tipo de localización y finalmente se dividió la población con RTG + en tres extensiones: < 2,5% entre 2,5 y 5% y > 5%.

En los estudios genético, las variantes se clasificaron como patogénicas, posiblemente patogénicas, de significado incierto, o benignas, tras una revisión sistemática por un cardiólogo experto en genética, usando los criterios estándares. Una variante se consideró responsable de enfermedad si afectaba a un gen relacionado con MCD, así las variantes patogénicas o posiblemente patogénicas se consideraron estudio genético +, el resto de casos –.

El objetivo principal fue un compuesto de eventos de insuficiencia cardiaca en estadio terminal (ICT) y eventos de arritmias ventriculares malignas (AVM). El ICT incluyó implante de asistencia ventricular por insuficiencia cardiaca (IC) refractaria, trasplante cardiaco y mortalidad por ICT. Los eventos que se consideraron AVM incluyeron muerte súbita cardiaca (MSC) o MSC abortada, TV sostenida e intervenciones apropiadas de DAI (solo se consideraron los choques para TV o FV).

Respecto a los resultados, un total de 600 pacientes cumplieron los criterios de inclusión, de los que 534 (89%) eran casos índices y el resto familiares de los anteriores. Predominaba el sexo masculino (66%) con una edad media a la realización de la RMC de 53,3 ± 14,1 años. La mayoría de los pacientes estaba en clase funcional I o II (69%). En fibrilación auricular (FA) estaban casi el 8% y tenían bloqueo de rama izquierda (BRIHH) el 31% de pacientes. La FEVI media por ecocardiograma en la inclusión fue 33,6% y con FEVI ≤ 35% encontramos 335 (55,8%).

Estaban bajo tratamiento médico óptimo (para el estándar de tratamiento de la fecha de inclusión) en un porcentaje elevado. Un 28,5% portaban un DAI y casi un 11% un resincronizador en la evaluación final.

Se encontró escara miocárdica con RTG en 151 pacientes (25%), mientras que el resto no presentaron realce alguno. Ambos grupos, RTG + y –, tenían un porcentaje similar de pacientes con FEVI ≤ 35% y una clase NYHA similar. La extensión media de la escara fue 4,7% de la masa VI. La distribución más frecuente fue lineal medioventricular en un 30% de los casos.

242 (40%) de los 600 pacientes tuvieron genética positiva. Entre los casos +, la más frecuentemente encontrada fue TTN en 81 individuos (34%) seguidos de las mutaciones sarcoméricas (en un 20%).

Durante una mediana de seguimiento de 2,7 años (1,3-4,9 años), 24 pacientes tuvieron un evento de ICT (4%) y 48 pacientes tuvieron evento de AVN (8%). En el análisis de supervivencia RTG + se asoció con AVM e ICT con significación estadística. La genética + se asoció con ICT (p = 0,034), pero no con AVM. No se observó asociación entre FEVI ≤ 35% y AVM (p = 0,48) o ICT (p = 0,08). Combinando RTG + y genética + se consiguió la mejor predicción de ICT y AVM. Hubo un gradiente de eventos de menos a más, según la segregación de la población por estas variables, de modo que los RTG – y genética – son los que menos incidencia tuvieron.

De forma muy interesante esta predicción fue válida para los 271 pacientes con FEVI > 35%. En la población de estudio había 329 pacientes con FEVI ≤ 35%. Si se hubiera indicado DAI solo por este criterio encontramos que 26 AVM hubieran ocurrido en pacientes que portarían DAI y 22 AVM en pacientes sin DAI. Sin embargo, segregando por tener RTG + o genética + hubo un total de 326. Si a todos se hubieran implantado un DAI, 41 de las AVM se hubiesen producido en pacientes con DAI y solo 7 en pacientes sin DAI. Finalmente, se estimaron la sensibilidad y el valor predictivo positivo para predecir AVM por criterio FEVI < 35% como del 54% y 7,9% respectivamente. En contraste, para el grupo LGE + o genética + la sensibilidad y valor predictivo positivo para AVM serían 85% y 12,6% respectivamente.

Comentario

Este estudio constituye la mayor cohorte reportada hasta la fecha de pacientes genotipados con MCD no dilatada y RMC disponible con resultados clínicos. Muestra que tanto la presencia de RTG como la presencia de variantes genéticas patogénicas se asocian con un peor pronóstico en el seguimiento. La clasificación de acuerdo con el RTG o el genotipo mejora la predicción de AVM o ICT. Además, los pacientes con MCD no dilatada sin RTG y con genética –, tienen un pronóstico favorable y un número muy bajo de complicaciones arrítmicas e IC en el seguimiento.

"El estudio de la mayor cohorte de pacientes con MCD no isquémica genotipados y con RMC, muestra que tanto la presencia de RTG como de variantes genéticas patogénicas predicen mejor eventos clínicos que la FEVI", indica @CarlosGomzNavar. #BlogSEC Tuitéalo

A propósito de la estratificación pronóstica en MCD no isquémica y la polvareda levantada por el estudio DANISH, se podría pensar que no es tanto el riesgo de MSC y que no se debe plantear de rutina la prevención primaria frente a la misma. Realmente lo que el estudio DANISH pone de manifiesto es lo mal discriminador de riesgo que es la FEVI < 35 % per se. Trabajos como el que estamos comentando ponen el foco en una medicina más personalizada, a medida de cada paciente. El número de la FEVI guía la prescripción de tratamientos (discrimina entre IC con FEVI conservada o disminuida), pero no es definitivo en la estratificación pronóstica de riesgo.

La presencia de cicatriz-fibrosis detectada por RMC es un conocido predictor de AVM, independiente de tener una FEVI gravemente o ligeramente deprimida. También conocer mejor la etiología de la MCD no isquémica, la presencia o no de una variante genética como promotora de la enfermedad (no podemos olvidar la epigenética en cada paciente) nos va a permitir identificar poblaciones con una predisposición incrementada a sufrir AVM o un peor desenlace de con ICT.

La extensión del uso de RMC, más disponible en centros de referencia de lo que lo es en la mayoría de los hospitales, es muy necesaria. No debemos privar a una parte sustancial de estos pacientes de la evaluación de la presencia o no de RTG. Esto cobrará una relevancia cada vez mayor y probablemente no tardaremos en ver en las guías como se incluyen en las indicaciones para la estratificación de riesgo de no solo la MCD o la arritmogénica, sino de la miocardiopatía hipertrófica. Cada vez más se apoyarán en el hallazgo del sustrato productor de AVM. La caracterización genética de nuestros pacientes con MCD “idiopática” consigue que cada vez menos usemos esta coletilla, y seamos capaces de entender mejor a esta población de pacientes. La extensión de las unidades de cardiopatías familiares, el creciente interés de los cardiólogos clínicos por el conocimiento en genética y el coste cada vez menor de paneles NGS más amplios y con más información cruzada, harán de la genética una herramienta de uso habitual para la mayoría de los profesionales en este ámbito.

En definitiva, la presencia de RTG + y la presencia de genotipo son dos marcadores de riesgo que se postulan como cada vez más decisivos para identificar la susceptibilidad de MSC en pacientes con MCD no isquémica.

"La presencia de RTG y de genotipo patogénico son marcadores de riesgo cada vez más decisivos para identificar la susceptibilidad de MSC en pacientes con MCD no isquémica", señala @CarlosGomzNavar. #BlogSEC Tuitéalo

Como principales limitaciones del estudio, señalamos las siguientes. Se trata de un estudio observacional retrospectivo de 20 unidades españolas de IC y de cardiopatías familiares, por lo que es inevitable algún grado de sesgo de selección o de perfil de pacientes allí derivados. Podría haberse sobreestimado la presencia de mutaciones genéticas causales en la población habitual de MCD. La discordancia entre el periodo de inclusión en el estudio y la distancia con alguna de las RMC realizadas podrían llevar a pensar en resultados distintos si fuera prospectivo. El estudio más pormenorizado de estos pacientes ha podido llevar a una indicación mayor de implante de DAI al conocer datos de realce o de mutaciones concretas (como puede ser mutaciones de LMNA) y por tanto haya una mayor detección de AVM.

Referencia

Combination of late gadolinium enhancement and genotype improves prediction of prognosis in non-ischaemic dilated cardiomyopathy

  • Jesús G Mirelis, Luis Escobar-Lopez, Juan Pablo Ochoa, María Ángeles Espinosa, Eduardo Villacorta, Marina Navarro, Guillem Casas Masnou, Nerea Mora-Ayestarán, Roberto Barriales-Villa, María Victoria Mogollón-Jiménez, José M. García-Pinilla, Pablo Elpidio García-Granja, Vicente Climent, Julian Palomino-Doza, Ana García-Álvarez, María Álvarez- Barredo, Eva Cabrera Borrego, Tomás Ripoll-Vera, María Luisa Peña-Peña, Elena Rodríguez-González, María Gallego-Delgado, Josefa González Carrillo, Ana Fernández-Ávila, José F Rodríguez-Palomares, Ramón Brugada, Antoni Bayes-Genis, Fernando Dominguez, Pablo García-Pavía.
  • Eur J Heart Fail. 2022 Apr 29. doi: 10.1002/ejhf.2514. Epub ahead of print. PMID: 35485241.

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