El análisis por win ratio o proporción de victorias puede incorporar diferentes tipos de resultados y mejorar la potencia estadística de los estudios, lo que lo convierte en un método útil para analizar resultados compuestos en ensayos cardiovasculares. La aplicación de este método proporciona una perspectiva adicional para comprender los efectos de sacubitrilo/valsartán en pacientes tras sufrir un infarto agudo de miocardio (IAM).
Se realizó un análisis post hoc del ensayo PARADISE-MI, que asignó aleatoriamente a pacientes con IAM complicado por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida, congestión pulmonar o ambas cosas, a recibir sacubitrilo/valsartán (97/103 mg dos veces al día) o ramipril (5 mg dos veces al día) además del tratamiento recomendado por las guías. Se empleó para ello un criterio de valoración compuesto jerárquico de muerte por causas cardiovasculares, primera hospitalización por insuficiencia cardiaca y primer episodio ambulatorio de insuficiencia cardiaca sintomática. Se incluyeron los eventos confirmados por el comité de clasificación de eventos (CEC), así como los eventos identificados por los investigadores que no cumplían la definición de dicho CEC; es decir, se utilizaron la totalidad de las evidencias, incluyendo los eventos mortales y los no mortales. Los resultados se analizaron mediante el método win ratio o de proporción de victorias no emparejadas, reflejando un mejor resultado una ratio de victorias superior a 1,00.
Un total de 5.661 pacientes fueron aleatorizados: 2.830 fueron asignados a recibir sacubitrilo/valsartán y 2.831 a recibir ramipril. El análisis jerárquico de la variable principal combinada demostró un mayor número de victorias (1.265.767 [15,7%]) que de pérdidas (1.079.502 [13,4%]) en el grupo de sacubitrilo/valsartán (ratio de victorias de 1,17, intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,03 a 1,33; p = 0,015). Los análisis de sensibilidad realizados con definiciones alternativas del resultado compuesto mostraron resultados similares a los del análisis principal, excepto para el análisis restringido a los eventos que cumplían las definiciones del CEC (cociente de victorias de 1,11; IC del 95%: 0,96 a 1,30; p = 0,16).
Como conclusión, los autores apuntan que en este análisis post hoc del ensayo PARADISE-MI utilizando el win ratio e incluyendo eventos identificados por el investigador que no tenían confirmación de CEC, sacubitrilo/valsartán fue superior a ramipril entre los supervivientes de alto riesgo tras un IAM.
Comentario
Las variables de resultado combinadas se utilizan con frecuencia en los ensayos clínicos cardiovasculares, y suelen incluir la muerte cardiovascular y las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, incorporando así eventos mortales y no mortales. Esto nos ofrece una mayor potencia estadística y una evaluación más completa de los efectos del tratamiento, que cuando se utilizan criterios de valoración individuales.
Los métodos estadísticos convencionales que utilizamos habitualmente se basan en el tiempo hasta la primera aparición de cualquier evento de la variable combinada, que no siempre va a ser el evento de mayor relevancia clínica. Por ejemplo, un paciente que es hospitalizado por insuficiencia cardiaca al principio del ensayo y experimenta una muerte cardiovascular más tarde se cuenta como una hospitalización por insuficiencia cardiaca en la variable de resultado principal. Surgen así otros métodos estadísticos como el win ratio o método de proporción de victorias, como otra forma de analizar las variables combinadas. Este método tiene en cuenta tanto la relevancia clínica del evento como el momento en el que aparece, intentando así dar prioridad a los eventos más graves.
El objetivo de los investigadores del estudio PARADISE-MI era ver si, tal y como ocurre en la insuficiencia cardiaca, la inhibición adicional del receptor de neprilisina (asociado a la inhibición del eje renina-angiotensina) también aportaba un beneficio pronóstico en los pacientes con IAM en comparación con ramipril. Sin embargo, no se consiguió demostrar la superioridad de sacubitrilo/valsartán en este contexto, con un endpoint primario compuesto preespecificado de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardiaca o insuficiencia cardiaca ambulatoria.
En el presente subanálisis el objetivo fue proporcionar análisis adicionales integrando la totalidad de los eventos y de forma jerarquizada, utilizando este método win ratio. Para ello se tuvieron en cuenta no solo los eventos que cumplían los criterios del CEC (definidos como CEC +) sino también los que no lo hacían (CEC -). Estos eventos CEC - comprendían los eventos notificados por los investigadores que no fueron confirmados por el comité CEC por diferentes razones, incluyendo la ausencia o datos incompletos en la documentación de origen, la falta de signos, síntomas y/o de tratamiento intravenoso en los episodios de insuficiencia cardiaca, u otras razones que impidieron que los eventos cumplieran con las definiciones preespecificadas del estudio.
El análisis principal fue un resultado compuesto jerárquico analizado en el orden de:
- muerte por causas cardiovasculares basada en eventos CEC +
- muerte por causas cardiovasculares basada en eventos CEC –
- primera hospitalización por insuficiencia cardiaca basada en eventos CEC +
- primera hospitalización por insuficiencia cardiaca basada en eventos CEC –
- primera insuficiencia cardiaca sintomática ambulatoria tratada con terapia intravenosa u diuréticos orales sostenidos en base a eventos CEC +
- primera insuficiencia cardiaca sintomática ambulatoria sintomática ambulatoria tratada con un tratamiento diurético intravenoso u oral sostenido basado en eventos CEC -
La hipótesis de este subanálisis era que la inclusión también de los eventos CEC - da un enfoque más cercano a la práctica clínica real y unos resultados más representativos de las condiciones reales de estos pacientes. Además, considerar ambos tipos de eventos en el mismo resultado compuesto jerárquico debe aumentar el poder estadístico para detectar los posibles efectos del tratamiento, sabiendo también que se dio mayor prioridad y se analizaron antes los eventos fatales y los eventos CEC +.
Los resultados de la variable principal compuesta jerárquica se analizaron con el método win ratio no emparejado, en el que cada paciente del grupo de sacubitrilo/valsartán se comparó con cada paciente del grupo de ramipril durante un tiempo de seguimiento compartido, definido como el mínimo de sus tiempos de seguimiento. Los pares se clasificaron como ganadores de sacubitrilo/valsartán si los participantes aleatorizados a ramipril morían por una causa cardiovascular primero durante el seguimiento y perdedores si los aleatorizados a sacubitrilo/valsartán morían por una causa cardiovascular primero. Si ambos participantes de un par completaban o abandonaban el estudio antes de un evento cardiovascular fatal, se clasificaban según quién experimentara primero alguno de los acontecimientos no mortales en un orden jerárquico. Un par estaba empatado si no se podía decidir si era un ganador o un perdedor. La proporción de victorias se definió como el número total de parejas ganadoras dividido por el número total de parejas perdedoras. Por lo tanto, una ratio de victorias > 1 como el obtenido indica el beneficio de sacubitrilo/valsartán.
Por ello los autores del trabajo concluyen que en este análisis post hoc del ensayo PARADISE-MI utilizando el win ratio e incluyendo eventos identificados por el investigador que no tenían confirmación de CEC, sacubitrilo/valsartán fue superior a ramipril entre los pacientes de alto riesgo tras un IAM.
El presente análisis tiene limitaciones que merecen ser consideradas, sobre todo que aunque el resultado primario cuando se utilizan los eventos CEC + y - sí es estadísticamente significativo, cuando se realiza el análisis restringido a los CEC + es similar al enfoque del análisis primario. Además, no se analizaron otros resultados relevantes, como los eventos renales, la evolución de los biomarcadores o los eventos de seguridad.
Así podemos considerar que los resultados de este subanálisis del PARADISE-MI son datos exploratorios o generadores de hipótesis, pero que nos proporcionan una perspectiva adicional y una evaluación más completa para comprender los efectos de sacubitrilo/valsartán en pacientes de alto riesgo tras sufrir un IAM.
Además, como ya ha pasado en otros estudios, este trabajo proporciona otro ejemplo de cómo el enfoque de la proporción de ganancias o win ratio puede ser de utilidad en los ensayos con endpoints combinados, especialmente cuando la clasificación clínica y el momento de presentación de los eventos se considera relevante.
Referencia
- Otavio Berwanger, Marc Pfeffer, Brian Claggett, Karola S Jering, Aldo P Maggioni, Philippe Gabriel Steg, Roxana Mehran, Eldrin F Lewis, Yinong Zhou, Peter van der Meer, Carmine De Pasquale, Béla Merkely, Gerasimos Filippatos, John J V McMurray, Christopher B Granger, Scott D Solomon, Eugene Braunwald.
- Eur J Heart Fail; 2022 Aug 29. doi: 10.1002/ejhf.2663. Online ahead of print.
