El ensayo clínico PARADISE-MI publicado en NEJM en 2021 comparó, en pacientes de alto riesgo post-IAM con disfunción ventricular, insuficiencia cardiaca (IC), o ambos, el beneficio potencial de sacubitrilo/valsartán frente a ramipril. Tras un seguimiento medio de 22 meses no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el endpoint principal (muerte cardiovascular o descompensación de IC; 11,9% inhibidor de receptor de neprilisina y angiotensina (ARNI) frente al 13,2% ramipril; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,78-1,04; p = 0,17).
En el presente trabajo publicado en Circulation se exponen los resultados del análisis preespecificado de eventos coronarios mayores provenientes del PARADISE-MI. De los 5.660 pacientes incluidos en el estudio, 2.830 fueron aleatorizados a cada rama de tratamiento. El endpoint primario de eventos coronarios fue un combinado de muerte por causa coronaria, infarto de miocardio no fatal, hospitalización por angina o revascularización posaleatorización.
Comparado con ramipril, sacubitrilo/valsartán redujo el riesgo del endpoint primario con un HR de 0,86 [IC 95%: 0,74-0,99]; p = 0,04) durante los 22 meses de seguimiento. El NNT global fue de 83. La incidencia numérica fue del 6,9% en el grupo ARNI y 8,1% en el grupo ramipril. Analizados por separados, los componentes del endpoint fueron numéricamente (aunque no significativamente), menores en el grupo de ARNI. Concretamente, la incidencia de muerte de causa coronaria fue de 0,9% frente al 1,1% (p = 0,24); de IAM no fatal 2,2% frente al 2,6% (p = 0,27); y de revascularización 4,6% frente al 5,4% (p = 0,09). Apenas hubo ingresos por angina (0,2% frente al 0,1%). De manera llamativa, el beneficio comenzaba a aparecer pasados 6 meses del evento inicial, y las curvas divergen progresivamente, con un mayor beneficio a largo plazo.
Los autores por tanto concluyen que, en pacientes supervivientes de un infarto con disfunción ventricular, IC, o ambos, sacubitrilo/valsartán redujo el riesgo de eventos coronarios en un endpoint combinado preespecificado. En este sentido recomiendan poner en marcha estudios específicos para valorar el posible beneficio coronario del tratamiento con ARNI.
Comentario
El presente trabajo abre una puerta a un posible beneficio, ciertamente novedoso, del tratamiento con ARNI en pacientes con disfunción ventricular de causa isquémica. Si bien el estudio PARADISE-MI fue negativo en términos globales, este subestudio arroja datos interesantes sobre eventos coronarios en el seguimiento.
La principal pregunta que nos debemos hacer es por qué sacubitrilo/valsartán puede reducir la incidencia de revascularización coronaria, muerte de causa coronaria o infarto de miocardio no fatal. Los autores del estudio reconocen abiertamente que no tienen una respuesta clara al respecto, pero establecen 5 hipótesis interesantes en la discusión que merecen ser comentadas:
- En modelos animales, ARNI ha demostrado reducir el core lipídico y el área de placa, aumentando el colágeno de la pared y el grosor de la misma, comparado con valsartán. Se ha sugerido un mecanismo relacionado con reducción de citoquinas proinflamatorias (IL6, metaloproteasa tipo 8 y proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1).
- El péptido natriurético tipo C, un importante sustrato de la neprilisina, tiene un papel importante en la regulación del tono arterial, aumentando el flujo coronario, con un potencial efecto antiproliferativo y, por tanto, inhibidor del proceso de aterosclerosis.
- El aumento de las bradicininas derivado de la inhibición de la neprilisina, potentes vasodilatadores coronarios a través del NO.
- La reducción más marcada de la PA y la presión de pulso con ARNI.
- Una mejoría de las demandas de oxígeno cardiacas en relación con un mejor remodelado ventricular relacionado con el consumo de ARNI.
Sin duda alguna estos hallazgos, meramente exploratorios y generadores de hipótesis, requieren nuevos estudios para establecer un posible efecto protector coronario del sacubitrilo/valsartán.
Referencia
- Roxana Mehran, Philippe Gabriel Steg, Marc A. Pfeffer, Karola Jering, Brian Claggett, Eldrin F. Lewis, Christopher Granger, Lars Køber, Aldo Maggioni, Douglas L. Mann, John J.V. McMurray, Jean-Lucien Rouleau, Scott D. Solomon, Gregory Ducrocq, Otavio Berwanger, Carmine G. De Pasquale, Ulf Landmesser, Mark Petrie, David Sim Kheng Leng, Peter van der Meer, Martin Lefkowitz, Yinong Zhou, Eugene Braunwald.
- Circulation. 2022;146:1749–1757. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060841.
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