Se trata de un análisis post hoc realizado sobre la población del EMPEROR-Preserved (n = 5.988), dicha población se subdividió en grupos de acuerdo a su edad (< 65 años [n = 1.199], 65-74 años [n = 2.214], 75-79 años [n = 1.276], ≥ 80 años [n = 1.299]). Como objetivo primario se estudió la reducción del combinado de muerte por causa cardiovascular e ingreso por insuficiencia cardiaca (IC). Como objetivos secundarios se estudiaron la reducción del total de ingresos por IC y la velocidad de reducción del filtrado glomerular (FG). También se estudió la mejora de la calidad de vida según el cuestionario de miocardiopatía de Kansas City y los efectos adversos.
Para dilucidar si existían diferencias entre los distintos grupos de edad se calcularon los endpoints mencionados en los grupos especificados y se compararon entre sí. No se observó una diferencia significativa del efecto de la empagliflozina para el objetivo primario entre los diferentes subgrupos (p = 0,33), tampoco para el tiempo hasta primera hospitalización por IC (p = 0,22), número total de ingresos por IC (p = 0,11), calidad de vida (p = 0,48) o descenso en la velocidad de deterioro del FG (p = 0,32). Igualmente, no se encontraron diferencias clínicamente relevantes en los efectos adversos entre los diferentes subgrupos.
De esta forma los autores concluyen que el beneficio pronóstico y la seguridad de la empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEc) se mantiene independientemente de la edad.
Comentario
Desde la publicación del estudio EMPEROR-Preserved1 se ha generalizado el uso de la empagliflozina en el tratamiento de la IC-FEc. Sin embargo, se ha postulado que en los pacientes con edad avanzada, los efectos beneficiosos de este tratamiento se pueden ver reducidos y sus efectos adversos aumentados2. Por ello, los autores de este estudio comparan los beneficios y los efectos adversos de la empagliflozina en función de la edad en la población del estudio EMPEROR-Preserved1,3.
El EMPEROR-Preserved fue un estudio prospectivo, aleatorizado y doble ciego. Incluyó a pacientes con IC sintomática en clase funcional II, III y IV con fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 40% y los aleatorizó a la toma de 10 mg de empagliflozina diarios o a placebo. La mediana de seguimiento fue de 26,2 meses y el objetivo primario analizado fue el efecto de la empagliflozina sobre el combinado de mortalidad por causa cardiovascular e ingreso por IC.
La IC-FEc es muy frecuente en la población mayor4 por lo que resulta de interés conocer los efectos de los fármacos recientemente aprobados para su tratamiento en esta población. Pérez-Belmonte et al5, en un estudio observacional, abordaron recientemente la seguridad y eficacia de la empagliflozina en pacientes ≥ 80 años ingresados por IC aguda. Se observó que la eficacia y seguridad de la empagliflozina se mantuvo en esta población a pesar de su avanzada edad. En la misma línea Okada et al, en un análisis a posteriori del estudio SACRA6, no observaron diferencias significativas en la incidencia de efectos adversos causados por empagliflozina en mayores de 75 años comparados con los menores de 75 años7.
En el presente estudio3, los autores realizaron un análisis post hoc dividiendo la población del ensayo pivotal en los 4 grupos de edad ya especificados previamente y calcularon el hazard ratio (HR) para el objetivo primario en cada uno de estos grupos. Tras ello se obtuvo una p de interacción para dilucidar si hubo diferencias entre estos grupos. Se observó un resultado clínico favorable de la empagliflozina para el endpoint primario en todos los subgrupos de edad: < 65; 0,83 (0,61-1,14). 65-74; 0,86 (0,69-1,07). 75-79; 0,72 (0,55-0,95). ≥ 80; 0,73 (0,57-0,95). La p de interacción para estos grupos de edad fue no significativa (p = 0,33), aunque es llamativo que el efecto de la empagliflozina fue mayor en la población más anciana. Se analizó también el HR para el tiempo hasta primera hospitalización por IC siendo los resultados similares a los del objetivo primario: < 65; 0,79 (0,54-1,15). 65-74; 0,81 (0,61-1,06). 75-79; 0,60 (0,41-0,86). ≥ 80; 0,65 (0,48-0,89) con una p de interacción no significativa entre los distintos subgrupos (p = 0,22).
En cuanto a los endpoints secundarios, no se apreció interacción de la edad con los beneficios observados en el tratamiento con empagliflozina. La p de interacción fue no significativa para todos ellos. Tampoco hubo diferencias entre los diferentes grupos de edad en cuanto a la incidencia de efectos adversos.
Este estudio es un análisis post hoc por lo que presenta las principales litaciones inherentes a este diseño, entre las que destaca que se establecen comparaciones entre subgrupos basados en características no aleatorizadas. El problema de las comparaciones múltiples es el aumento de la probabilidad de obtener falsos positivos y cometer un error de tipo I.
El hecho de que en la población del EMPEROR-Preserved1 el efecto de la empagliflozina sea mayor en la población anciana nos lleva a plantearnos mediante que mecanismo se consigue el beneficio en estos pacientes. La inhibición del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 induce glucosuria y reduce los niveles de insulina. Promueve un estado cetogénico y de oxidación de ácidos grasos simulando la fisiología de la restricción calórica. Esto se ha asociado con la resistencia al estrés celular, atenuación de la senescencia celular y una reducción del daño tisular originado por el estrés oxidativo8. Se ha hipotetizado que dicha situación pueda aliviar la inflamación vascular y endotelial que se da en los pacientes con IC-FEc9 y en mayor medida en los pacientes de edad avanzada que presentan una mayor cantidad de comorbilidades, justificando así los resultados observados en este estudio.
Finalmente, este estudio podemos concluir que la empagliflozina mantiene en la población mayor los efectos beneficiosos observados en el EMPEROR-Preserved, conservando un buen perfil de seguridad en pacientes de edad avanzada. Esto pone de manifiesto la favorable relación riesgo-beneficio de dicho fármaco en la población mayor que es precisamente la de mayor riesgo en la IC-FEc. Sin embargo, al tratarse de un análisis post hoc se trata de un estudio observacional y sus resultados pueden estar sometidos a múltiples sesgos por lo que deben ser tomados con precaución y deberán ser comprobados en otros estudios de mayor calidad metodológica.
Referencia
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