La clasificación actual de las miocardiopatías se basa en un modelo fenotípico. Sin embargo, la amplia heterogeneidad fenotípica que existe ocasiona solapamientos, especialmente en el diagnóstico de miocardiopatía dilatada (MCD) y miocardiopatía arritmogénica (DAV). Este trabajo analiza la capacidad predictiva de una clasificación de las miocardiopatías basada en el genotipo comparada con la clasificación clásica basada en fenotipo.
Se seleccionaron 281 pacientes procedentes del registro conjunto de miocardiopatías familiares de la Universidad de Trieste y de la Universidad de Colorado. El 80% tenían diagnóstico de MCD y el 20% de DAV. Todos los pacientes eran portadores de una mutación patogénica o probablemente patogénica robustamente asociada con el fenotipo de MCD o DAV. Para el análisis se realizaron 6 clusters genotípicos: titina (TTN 34%), variantes sarcoméricas (SARC 22%), filamina C (FLNC 13%), placofilina 2 (PKP2 11%), lamina (LMNA 10%) y desmoplaquina (DSP 10%). La edad media fue de 40 años, siendo el 70% varones. El seguimiento medio fue de 118 meses.
El objetivo primario fue un combinado de mortalidad por cualquier causa o trasplante cardiaco. Como objetivos secundarios se definieron: 1) objetivo arrítmico (combinado de muerte súbita o arritmia ventricular mayor) y 2) objetivo de insuficiencia cardiaca (combinado de muerte por insuficiencia cardiaca, trasplante cardiaco o implante de asistencia ventricular).
Tanto la clasificación por fenotipo como la clasificación por genotipo (junto con la FEVI) demostraron capacidad predictiva a la hora de identificar a aquellos pacientes con mayor riesgo de presentar el objetivo primario y el objetivo secundario de insuficiencia cardiaca. Sin embargo, solo la clasificación por genotipo identificó a aquellos pacientes con mayor riesgo arrítmico, ocurriendo más frecuentemente en pacientes portadores de mutaciones en DSP, PKP2, LMNA y FLNC. Los pacientes portadores de mutaciones en DSP, LMNA y FLNC presentaron una incidencia similar de eventos arrítmicos independientemente del fenotipo que presentasen. Además, los pacientes portadores de mutaciones en LMNA presentaron un peor pronóstico a expensas de progresión de la insuficiencia cardiaca.
Comentario
En el ámbito de las miocardiopatías familiares se sabe que distintos genotipos pueden dar lugar a muy diversos fenotipos, existiendo un importante solapamiento entre ellos. Pese a ello, hoy en día, la mayoría de las aproximaciones diagnósticas, terapéuticas y pronósticas de las miocardiopatías están basadas en una clasificación fenotípica.
El objetivo de este estudio es cambiar este paradigma, intentando demostrar una mejor capacidad pronóstica de una clasificación basada en el genotipo en comparación con la clasificación clásica. En este trabajo, se demostró que la clasificación basada en el genotipo fue tan eficaz como la clasificación fenotípica clásica a la hora de identificar a aquellos pacientes con un mayor riesgo de muerte o trasplante cardiaco. Además, la clasificación por genotipo demostró una mejor capacidad predictiva a la hora de identificar pacientes con mayor riesgo arrítmico.
A la luz de estos resultados, deberíamos replantear el papel del estudio genético en nuestra práctica clínica diaria. Varios autores defienden que el genotipo debería ser la piedra angular de una medicina personalizada, permitiendo una estratificación de riesgo y un manejo más individualizado. Por lo tanto, parece razonable incorporar la realización de un mayor número de estudios genéticos, y de forma más precoz, en nuestros algoritmos diagnósticos.
Merece la pena destacar que en la muestra estudiada hasta un 20% de los pacientes inicialmente diagnosticados de miocardiopatía dilatada cumplían criterios diagnósticos de miocardiopatía arritmogénica al final del seguimiento. Este solapamiento fenotípico también nos hace replantearnos si debiésemos solicitar paneles genéticos más amplios que los usados actualmente.
Este trabajo tiene ciertas limitaciones como el discreto tamaño de la cohorte, que llevó a agrupar los genes arrítmicos (DSP, PKP2, FLNC, LMNA) para los análisis de regresión. Además, se excluyeron del análisis los pacientes portadores de mutaciones patogénicas en otros genes menos prevalentes, pero cuya asociación con miocardiopatía dilatada ha sido previamente establecida (PLN, BAG3, RMB20, SCN5A, DMD, DES, DSG2, DSC2, NEXN…).
Genotype- Based Risk Stratification Can Outperform Phenotype-Based Practice for Inherited Cardiomyopathies: Nor All Paths are Equal, por Cynthia A. James, es un interesante editorial acompañante al artículo.
Referencia
Prognostic prediction of genotype vs phenotype in genetic cardiomyopathies
- Paldino A, Dal Ferro M, Stolfo D, Gandin I, Medo K, Graw S, Gigli M, Gagno G, Zaffalon D, Castrichini M, Masè M, Cannatà A, Brun F, Storm G, Severini GM, Lenarduzzi S, Girotto G, Gasparini P, Bortolotti F, Giacca M, Zacchigna S, Merlo M, Taylor MRG, Mestroni L, Sinagra G.
- J Am Coll Cardiol. 2022 Nov 22;80(21):1981-1994.
