El estudio ADVOR1 es un ensayo clínico, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que se compara el efecto sobre la congestión de la combinación de acetazolamida intravenosa con diuréticos de asa frente a placebo, en pacientes ingresados por descompensación de insuficiencia cardiaca aguda (ICA).
La población estudiada debía presentar al menos un signo de congestión (edemas, derrame pleural y/o ascitis) y valores elevados de péptidos natriuréticos (NT-proBNP > 1.000 ng/l o BNP > 250 ng/ml). Se excluyeron pacientes en tratamiento crónico previo con acetazolamida u otro diurético con acción sobre el túbulo proximal, incluido un inhibidor del transportador 2 ligado a sodio-glucosa (iSGLT2), además de pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada < 20 ml/min/1,73 m2.
Se incluyeron un total de 519 pacientes independientemente de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). La edad media fue de 78 años con mediana de FEVI de 45%. Todos ellos debían estar en tratamiento previo con al menos 40 mg de furosemida o dosis equivalente de otros diuréticos de ASA. Los pacientes se aleatorizaron a recibir 500 mg de acetazolamida intravenosa o placebo combinado con diurético de asa intravenoso (doble de dosis que tomaban de forma oral). En caso de no conseguir diuresis acumulada > 3,5 l en la segunda mañana después de la aleatorización (36 a 48 h) y persistencia de signos de sobrecarga tenían que aumentar dosis de diurético de ASA o asociar otro diurético tipo tiazida.
El endpoint primario se definió como la ausencia de signos de sobrecarga de volumen en los tres días posteriores a la aleatorización sin la necesidad de un aumento del tratamiento depletivo en caso de diuresis insuficiente.
En este análisis preespecificado por subgrupos en función de FEVI, observamos que los pacientes en el rango de FEVI más bajo eran más jóvenes, presentaban mayor prevalencia de cardiopatía isquémica y valores de péptidos natriuréticos más alto, mientras que los pacientes en el rango de FEVI más alto tenían más probabilidades de ser mujeres con tasas de prevalencia más altas de fibrilación auricular o hipertensión.
Las principales conclusiones de este análisis son que el uso de acetazolamida aumenta la eficacia descongestiva respecto al uso de placebo en combinación con diurético de ASA, independientemente de la FEVI. Esto se objetivó por una mayor proporción de pacientes que logran descongestión con éxito, mejora la eficacia diurética (medida por natriuresis y diuresis) y disminución de la estancia hospitalaria; todo ello sin modificación del efecto del tratamiento según la FEVI inicial (todos los valores de p para la interacción > 0,160).
Comentario
En la actualidad, la causa más frecuente de ingreso por insuficiencia cardiaca aguda es la congestión física, siendo los diuréticos el tratamiento clave. Aun así, existen pocos ensayos clínicos que pongan a prueba los distintos diuréticos o estrategias diuréticas, especialmente la combinación de los mismos. Añadido a esto, desconocemos la posible diferencia del efecto diurético en función del tipo de IC y la FEVI (reducida, ligeramente reducida y conservada). Las guías de práctica clínica nos recomiendan alcanzar la descongestión del paciente previo al alta con una clase de recomendación I2,3, además la congestión residual al alta se ha asociado a un peor pronóstico y riesgo de reingreso4.
En este análisis por subgrupos podemos confirmar que, a pesar de la marcada y conocida diferencia fisiopatológica entre los pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) y FEVI reducida (IC-FEr), FEVI ligeramente reducida (IC-FElr) y FEVI conservada (IC-FEc) y las diferencias de las características iniciales de los pacientes de cada subgrupo, no hay interacción estadística entre la FEVI, categorías de insuficiencia cardiaca y el efecto de la acetazolamida.
Podemos ver que en el grupo experimental hay una mayor proporción de pacientes que logran descongestión con éxito, mejor eficacia diurética (medida por natriuresis y diuresis) y disminución de la estancia hospitalaria independientemente del subgrupo. De la misma manera, observamos un efecto sobre la reducción de peso más pronunciada en el grupo de tratamiento, todo esto de forma similar en IC-FEr, IC-FElr y IC-FEc. Sumado a esto la aleatorización al tratamiento con acetazolamida se asoció con una menor probabilidad de una respuesta diurética deficiente, sin modificación del efecto del tratamiento por FEVI o categoría de IC.
El uso de acetazolamida no se asoció con un riesgo mayor o menor del criterio de valoración combinado de mortalidad por todas las causas y reingreso por insuficiencia cardiaca en los 3 meses de seguimiento, sin cambios respecto a la FEVI ni categoría de IC, todo esto en probable relación con falta de potencia por diferencias en el pronóstico de los pacientes.
Dentro de las diferencias que encontramos en los distintos subgrupos, observaron un aumento moderado de la creatinina durante la fase de tratamiento con acetazolamida en comparación con el grupo placebo, aunque esto solo ocurrió de forma significativa en la cohorte IC-FElr. Hay diferentes hipótesis sobre esto, pero por el momento no está claro. En cualquier caso, el aumento de la creatinina fue moderado sin alcanzar el doble del valor basal (criterio de seguridad predefinido). Además, estos aumentos moderados de la creatinina asociado a una descongestión eficaz se han relacionado con mejoría pronóstica5.
En conclusión, tras los resultados del estudio ADVOR y la ausencia de interacción de la FEVI ni la categoría de IC con el efecto de la acetazolamida demostrada en este análisis por subgrupos, podemos afirmar que la asociación de acetazolamida a diuréticos de ASA es una buena estrategia terapéutica en pacientes que ingresan por IC aguda por una mayor descongestión eficaz y esto es independiente de la FEVI o del grupo de IC (IC-FEr, IC-FElr y IC-FEc).
Referencia
- Pieter Martens, Jeroen Dauw, Frederik H Verbrugge, Petra Nijst, Evelyne Meekers, Silvio Nunes Augusto Jr, Jozine M Ter Maaten, Kevin Damman, Alexandre Mebazaa, Gerasimos Filippatos, Frank Ruschitzka, W H Wilson Tang, Matthias Dupont, Wilfried Mullens.
- Circulation. 2023;147:201-211.
Bibliografía
- Mullens W, Dauw J, Martens P, et al. Acetazolamide in Decompensated Heart Failure with Volume Overload. N Engl J Med. 2022; 387:1185-1195.
- McDonagh TA, Metra M, Adamo M et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-3726.
- Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2022;145(18):e895-e1032.
- Mullens W, Damman K, Testani JM et al. Evaluation of kidney function throughout the heart failure trajectory - a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2020:584-603
- Ahmad T, Jackson K, Rao VS et al. Worsening Renal Function in Acute Heart Failure Patients Undergoing Aggressive Diuresis is Not Associated with Tubular Injury. Circulation. 2018;137:2016–2028.
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