Se trata de un ensayo clínico abierto multicéntrico (15 países de Europa, Oriente Medio y Asia) con una n de 2.013 participantes y una mediana de edad de 77 años. Los participantes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a recibir anticoagulación temprana (dentro de las 48 horas posteriores a un ictus menor o moderado y en el 6º o 7º día después de un ictus isquémico mayor) o anticoagulación tardía (3º o 4º días tras un ictus isquémico menor, 6º o 7º días tras ictus moderado y 12º o 13º día tras un ictus mayor).
El resultado primario fue un compuesto de ictus isquémico recurrente, embolismo sistémico, sangrado extracraneal mayor, hemorragia intracraneal sintomática o muerte de causa vascular dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización en el estudio. Los resultados secundarios incluyeron los componentes del resultado primario compuesto a los 30 y 90 días de la aleatorización. De los 2.013 participantes, el 37% presentaba un ictus menor, el 40% un ictus moderado y el 23% un ictus mayor.
El resultado primario compuesto ocurrió en 29 participantes (2,9%) en el brazo de anticoagulación precoz y en 41 participantes (4,1%) en el brazo de anticoagulación tardía a los 30 días de la aleatorización en el estudio (odds ratio [OR] 0,70; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,44-1,14). El resultado primario compuesto ocurrió en 36 participantes (3,7%) en el grupo de anticoagulación precoz y en 54 participantes (5,6%) en el grupo de anticoagulación tardía a los 90 días de la aleatorización (OR 0,65; IC 95%: 0,42-0,99).
El sangrado mayor extracraneal ocurrió en 3 participantes (0,3%) en el grupo de anticoagulación precoz y en 5 participantes (0,5%) en el grupo de anticoagulación tardía a los 30 días (OR 0,63; IC 95%: 0,15-2,38). A los 90 días ocurrió en el 0,3% del grupo de anticoagulación precoz frente al 0,8% del grupo de anticoagulación tardía (OR 0,40; IC 95%: 0,10-1,31). La incidencia de hemorragia intracraneal sintomática fue similar en ambos grupos (0,2%) a los 30 y a los 90 días de la aleatorización. No se encontraron diferencias significativas entre grupos en cuanto al desarrollo de eventos adversos graves.
Comentario
No se conoce con exactitud cuándo es el mejor momento para introducir la anticoagulación oral con anticoagulantes de acción directa (ACOD) después de sufrir un ictus isquémico agudo en pacientes con fibrilación auricular. Se ha hipotetizado que el inicio temprano con anticoagulantes de acción directa puede aumentar el riesgo de hemorragia intracraneal, mientras que el inicio tardío puede aumentar de forma precoz el riesgo de recurrencia de un nuevo ictus. No disponemos de suficiente evidencia de alta calidad que nos permita conocer con exactitud cuál sería el mejor momento para iniciar la anticoagulación oral con ACOD que nos permita mantener un adecuado equilibrio entre eficacia (reducir el riesgo de un nuevo ictus isquémico y embolismo sistémico) y seguridad (reducir riesgo de sangrado, sobre todo en forma de hemorragia intracraneal). En la práctica clínica habitual se tiende a retrasar el inicio de la anticoagulación oral, tal y como recomiendan las guías de práctica clínica (tanto europeas como americanas) basadas en el consenso de expertos.
Este ensayo clínico fue diseñado para estimar los efectos del inicio temprano de la anticoagulación oral con anticoagulantes de acción directa, así como, el grado de precisión de dicha estimación. No se probó ninguna hipótesis estadística de superioridad o no inferioridad y los resultados pretenden proporcionar datos cualitativos que sean útiles para orientar la toma de decisiones en la práctica clínica habitual. De hecho, los componentes del resultado primario compuesto (ictus isquémico recurrente, embolia sistémica…) resultan de gran interés en la práctica clínica habitual.
Para el día 30, el resultado primario compuesto se había producido en el 2,9% de los participantes del grupo de anticoagulación oral de inicio precoz frente al 4,1% de los participantes del grupo de anticoagulación de inicio tardío, sin diferencias significativas entre grupos. La incidencia de hemorragia intracraneal sintomática fue baja en ambos grupos (0,2% en ambos grupos) a los 30 días. A los 90 días, la incidencia se mantenía estable en ambos grupos, por tanto, no se objetivó un incremento de riesgo para su desarrollo al aumentar el tiempo de seguimiento. A los 90 días, el resultado primario compuesto se había producido en el 3,7% de los participantes del brazo de anticoagulación de inicio precoz frente al 5,6% de los participantes del brazo de anticoagulación de inicio tardío, con diferencias estadísticamente significativas entre grupos (OR 0,65; IC 95%: 0,42-0,99), aunque estos resultados los debemos considerar como exploratorios dado que no se definieron previamente como un resultado secundario.
En este estudio, la clasificación del grado de gravedad del ictus (menor, moderado y mayor) se basó en el empleo de pruebas de imagen (TAC o RMN craneal), a diferencia de otros estudios que han empleado la puntuación NIHSS para estratificar el grado de gravedad de la enfermedad cerebrovascular. La incidencia de hemorragia intracraneal sintomática fue baja en ambos grupos, lo que sugiere que el inicio de precoz de la anticoagulación oral con anticoagulantes de acción directa puede ser segura si utilizamos pruebas de imagen que nos ayuden a guiar el inicio del tratamiento.
Existen estudios recientes que han abordado esta temática, como es el estudio sueco TIMING y el ensayo británico OPTIMAS. Cabe destacar algunas características diferenciales del estudio analizado con respecto a los anteriores, como son, la aleatorización precoz de los participantes tras el ictus agudo (dentro de las 48 horas posteriores), el empleo de pruebas de imagen para estratificar el grado de gravedad del ictus y el ajuste en el grupo de anticoagulación tardía a los tiempos recomendados en las guías de práctica clínica. Como limitaciones del estudio, cabría mencionar la exclusión de participantes que ya estaban recibiendo anticoagulación terapéutica previa al inicio del estudio y la baja puntuación en la escala NIHSS en el momento de la aleatorización.
En resumen, se observa una tendencia a una menor incidencia en el resultado primario compuesto entre los participantes del grupo de anticoagulación oral introducida de forma precoz frente a los participantes del grupo de anticoagulación oral introducida de forma tardía a los 30 días de la aleatorización en el estudio. Esta tendencia se mantiene a los 90 días de la aleatorización sin producirse un incremento en la incidencia de hemorragia intracraneal sintomática en el grupo de anticoagulación precoz. Por tanto, la introducción de la anticoagulación oral (ACOD) de forma precoz tras sufrir un ictus isquémico agudo podría ser eficaz y segura, sin objetivarse un mayor riesgo de hemorragia intracraneal sintomática ni aparición de eventos adversos graves.
Referencia
Early versus later anticoagulation for stroke with atrial fibrillation
- U. Fischer, M. Koga, D. Strbian, M. Branca, S. Abend, S. Trelle, M. Paciaroni, G. Thomalla, P. Michel, K. Nedeltchev, L.H. Bonati, G. Ntaios, T. Gattringer, E.-C. Sandset, P. Kelly, R. Lemmens, P.N. Sylaja, D. Aguiar de Sousa, N.M. Bornstein, Z. Gdovinova, T. Yoshimoto, M. Tiainen, H. Thomas, M. Krishnan, G.C. Shim, C. Gumbinger, J. Vehoff, L. Zhang, K. Matsuzono, E. Kristoffersen, P. Desfontaines, P. Vanacker, A. Alonso, Y. Yakushiji, C. Kulyk, D. Hemelsoet, S. Poli, A. Paiva Nunes, N. Caracciolo, P. Slade, J. Demeestere, A. Salerno, M. Kneihsl, T. Kahles, D. Giudici, K. Tanaka, S. Räty, R. Hidalgo, D.J. Werring, M. Göldlin, M. Arnold, C. Ferrari, S. Beyeler, C. Fung, B.J. Weder, T. Tatlisumak, S. Fenzl, B. Rezny-Kasprzak, A. Hakim, G. Salanti, C. Bassetti, J. Gralla, D.J. Seiffge, T. Horvath, and J. Dawson.
- N Engl J Med 2023; 388:2411-2421.
