CASTLE-HTx es un ensayo clínico aleatorizado abierto llevado a cabo en pacientes con fibrilación auricular (FA) paroxística, persistente o persistente de larga duración, remitidos a un centro de referencia en insuficiencia cardiaca (IC) avanzada para valoración de trasplante cardiaco o asistencia ventricular.
Se les aleatorizó 1:1 a recibir ablación (grupo intervención) o tratamiento médico antiarrítmico o frenador (grupo control) acorde a guías de práctica clínica y con énfasis en perseguir el ritmo sinusal. Todos ellos recibieron, además, tratamiento médico óptimo para la insuficiencia cardiaca. El objetivo primario fue un compuesto de mortalidad por cualquier causa, implante de dispositivo de asistencia ventricular o trasplante cardiaco urgente.
El estudio fue detenido precozmente tras el reclutamiento de 97 pacientes en cada grupo y una mediana de seguimiento de 18 meses por el beneficio observado en el grupo intervención. Los pacientes asignados a ablación de FA mostraron una incidencia del objetivo primario combinado de 8% frente al 30% (hazard ratio [HR] 0,24 [0,11-0,52]; p < 0,001) y de mortalidad por cualquier causa de 6% frente al 20% (HR 0,29 [0,12-0,72]).
Los autores concluyen que la ablación de FA, añadida al tratamiento médico basado en guías de práctica clínica, reduce la probabilidad de muerte por cualquier causa, precisar trasplante urgente o el implante de un dispositivo de asistencia ventricular frente al tratamiento médico exclusivamente en esta población.
Comentario
En la interpretación de los resultados del estudio hay cuatro aspectos que merece la pena destacar: el beneficio obtenido y por qué se logra; la representatividad de la muestra; las consideraciones a tener en cuenta de cara a aplicar sus conclusiones y su encaje en la evidencia hasta ahora disponible; así como las limitaciones y preguntas que nos deja el estudio.
El beneficio obtenido y por qué se logra
En cuanto al beneficio obtenido es fundamental partir de una idea muy clara: la FA en pacientes con IC es un potente factor adverso en el pronóstico del paciente. La evidencia en este sentido va desde los datos moleculares sobre alteraciones en el manejo del calcio intracelular hasta los datos poblacionales y de ensayos clínicos, que nos muestran mayor mortalidad y menor o nula respuesta a determinados pilares del tratamiento médico óptimo en pacientes con FA persistente o permanente.
Paralelamente, numerosos estudios nos señalan que la ablación, pese a sus limitaciones, es el tratamiento antiarrítmico más eficaz y con menos efectos adversos a medio y largo plazo para el control de ritmo en FA. Más aún, entre pacientes con IC avanzada, el fármaco más empleado, la amiodarona, muestra una de las tasas más elevadas de retirada del fármaco por efectos adversos, con un número necesario para dañar (NNH) de 25, y se ha vinculado en distintos metaanálisis a un incremento de mortalidad por cualquier causa, especialmente en dosis superiores a los 75 mg/día. Cabe señalar, por otra parte, que la ablación no impide el tratamiento posterior con antiarrítmicos, si es preciso, y que permite sumar el efecto antiarrítmico de dos tratamientos diferentes.
El presente estudio señala que la ablación de FA logra reducir la carga arrítmica en esta población (de 50,9% del tiempo al 19,6% frente a una reducción del 52,4 al 43,7% en el grupo control), cuantificada de forma continua al ser, por criterios de inclusión, todos ellos portadores de dispositivo con electrodo auricular. Se logra esta mejoría a pesar de tratarse de pacientes con dilatación moderada-grave de la aurícula izquierda (diámetro de 49 ± 6 mm en el grupo ablación) y de una reducción marcada (del 45% basal al 29% de la población sin eventos a 12 meses en el grupo de ablación) en el uso de amiodarona durante el seguimiento. En el grupo control, por otra parte, por protocolo se persigue el ritmo sinusal en la medida de lo considerado razonable por sus médicos y de acuerdo con las guías, como muestra una tasa elevada de pacientes con cardioversión eléctrica (64%) y el incremento de uso de amiodarona durante el seguimiento (57% de la población sin eventos a 12 meses frente a un 47% basal).
Esta reducción en la carga de FA tiene como primera implicación una mejoría de la función sistólica de ventrículo izquierdo, con una mejoría media de FEVI de 7,8 puntos (frente al 1,4 en el grupo control) y la reducción en el porcentaje de pacientes con formas persistentes, que pasan del 71% del total al 36% de aquellos sin eventos en el grupo ablación (vs. reducción de 68% a 61% en el grupo control).
Por último, cabe destacar que la comparación se muestra con un grupo de pacientes bien tratado desde el punto de vista de la IC (94% de betabloqueantes, 100% con IECA/ARA-II/sacubitrilo/Valsartán, 55% con MRAs, 25% con iSGLT2, probablemente por su grado de indicación en el momento en que se recluta a estos pacientes) en un centro de referencia, que lleva a cabo en torno a 100 trasplantes cardiacos al año. El resultado del estudio es muy contundente, pues se trata de una reducción en un objetivo primario muy duro (mortalidad por cualquier causa, trasplante cardiaco, implante de dispositivo de asistencia ventricular) con un número necesario a tratar (NNT) de 4,5 durante una mediana de seguimiento de 18 meses.
La representatividad de la muestra
La publicación de un estudio de estas características suele generar controversia, y este no ha sido una excepción. Varias de las críticas se han centrado en la representatividad de la muestra y si se trata realmente de pacientes en situación de IC avanzada/terminal. En este sentido es importante señalar que se trata de pacientes remitidos a este centro para la evaluación de su inclusión en lista de trasplante o implante de asistencia ventricular. No todos ellos eran finalmente incluidos en lista de trasplante, pero sí parece tratarse de una población claramente enferma y representativa de IC avanzada/terminal, con medias de NT-proBNP superiores a 3800 pg/ml y en torno a 300 metros caminados en el test de 6 minutos, y dos tercios de la población en clase funcional NYHA III-IV. Además, la mortalidad en el primer año en el grupo control es similar a la reportada para pacientes en lista de espera de trasplante cardiaco en Europa (entre el 13% y el 11,6% en el mismo periodo al del reclutamiento del estudio, de acuerdo con las estadísticas disponibles en https://statistics.eurotransplant.org/). Los criterios de exclusión del estudio parecen razonables y similares a otros ensayos clínicos en IC. Al tratarse de una población de IC avanzada, cabe destacar que se excluye explícitamente a pacientes en situación de urgencia 0 de trasplante, en diálisis y con expectativa de vida < 12 meses.
Las consideraciones a tener en cuenta de cara a aplicar sus conclusiones
Hay un aspecto esencial en el conjunto de pacientes con FA que adquiere aún mayor relevancia en esta población: la aplicabilidad de los resultados de un centro a otros de distintas características. Si bien la ablación de FA se ha simplificado significativamente con las mejoras tecnológicas y en la comprensión de los mecanismos de la ablación con distintas fuentes de energía, los datos en cuanto a resultados señalan repetidamente que el volumen tanto del centro como del operador que lleve a cabo los procedimientos tiene un impacto significativo sobre el resultado tanto en recurrencia arrítmica como en mortalidad periprocedimiento.
Asumir automáticamente que los resultados observados en este estudio son aplicables a cualquier operador y cualquier centro sencillamente es falso y, en una población con la vulnerabilidad de esta, probablemente conduciría a resultados indeseados. En este estudio cabe destacar la experiencia previa de los operadores, el tiempo de procedimiento de 90 minutos, con la reducción que conlleva en el volumen infundido al paciente, la ausencia de soporte con anestesia general y la ausencia de complicaciones mayores en el grupo ablación. Los autores recogen únicamente 4 complicaciones menores, todas ellas vasculares. Aunque no se recoge en el protocolo del estudio, la adopción de punción vascular ecoguiada sistemática en ese centro se produjo hacia el final del reclutamiento, por lo que cabría suponer que incluso esas complicaciones menores podrían reducirse aún más.
Las limitaciones y preguntas que nos deja el estudio y su encaje en la evidencia hasta ahora disponible
El CASTLE-HTx presenta dos problemas que vienen siendo habituales en ensayos clínicos de tratamiento de FA, particularmente, pero no solo, en población con IC: la terminación precoz del estudio por beneficio observado y/o la existencia de una tasa relativamente elevada de crossover entre grupos. Importantes estudios como el CABANA mostraron datos diferentes en función de si se analizaba los resultados en función del grupo al que fueron aleatorizados los pacientes o el tratamiento recibido, lo que dificulta la interpretación del efecto real que se obtiene de llevar a cabo la ablación. Pese a un cruzamiento del 16,5% en ambos grupos (en el grupo de ablación mayoritariamente por negativa de la familia), los eventos registrados en los pacientes cruzados, (descritos en el apéndice suplementario) no interfieren significativamente con los resultados. Puede resultar llamativa la magnitud del beneficio observado. Sin embargo, si se sitúa en el contexto de la elevada incidencia de eventos mayores en esta población y se compara con los datos previos que nos aportan la mayoría de estudios y registros de FA en IC, la conclusión no resulta tan sorprendente. Cabría suponer que en una población que frecuentemente tiene otras comorbilidades graves, el efecto del azar fuera responsable de parte del resultado observado. Sin embargo, el objetivo primario comprende resultados puramente cardiovasculares (trasplante urgente, necesidad de implante de asistencia ventricular) o globales (mortalidad por cualquier causa) que vienen dados casi exclusivamente por mortalidad cardiovascular.
Es necesario destacar que se trata de un estudio unicéntrico y abierto. En el estudio se menciona que las decisiones sobre trasplante urgente o implante de asistencia ventricular se tomaban en sesiones de heart team cegadas al tratamiento asignado al paciente. Cabría esperar que en un centro con alto volumen de trasplantes y, por tanto, de pacientes en situación de IC terminal, realmente sea difícil identificar a estos pacientes por sus características clínicas, pero es difícil asegurarlo categóricamente.
De particular interés para el electrofisiólogo intervencionista son las características de la ablación llevada a cabo en estos pacientes. El aislamiento de venas pulmonares continúa siendo el gold standard de tratamiento y la evidencia para asociar otras lesiones es limitada, cuando no contradictoria. Sin embargo, es precisamente en pacientes de estas características (FA persistente o persistente de larga duración, aurícula izquierda moderada-grave, IC) en los que el esfuerzo por buscar el mayor beneficio al paciente nos lleva a intentar ablaciones adicionales en base a la evidencia disponible o siguiendo protocolos de investigación. Estudios previos han sugerido que la adición de otras líneas de ablación puede ser contraproducente. Sin embargo, los autores reportan un 40% de casos en los que se asoció al menos una línea adicional. Los hallazgos categorizados por subgrupos en base a esta variable, los observados en el 9% de pacientes sometido a procedimientos de reablación o en función del grado de dilatación o extensión de fibrosis en la aurícula izquierda son cuestiones que no se reportan en este estudio y que posiblemente sean comunicadas en un segundo artículo más adelante.
En mi opinión, los resultados de este estudio nos permiten extraer varias conclusiones:
- La FA es un factor determinante de peor pronóstico en IC, también en población con IC avanzada/terminal.
- La ablación de FA logra un efecto clínicamente significativo en estos pacientes, pese a su perfil a priori desfavorable para el éxito del procedimiento.
- El éxito/fracaso de la ablación de FA en esta población viene dado no tanto por la ausencia absoluta de arritmias auriculares sino por la disminución de su carga global, que se asocia a mejoría clínica muy significativa incluyendo disminución de mortalidad y retrasar (o incluso eliminar) la necesidad de trasplante cardiaco o asistencia ventricular.
- Es fundamental asegurar que los resultados de ablación son excelentes en cuanto a ausencia de complicaciones antes de abordar sistemáticamente la ablación de FA en pacientes con IC avanzada/terminal.
- Pese a las limitaciones del estudio, se trata del primero que aporta datos sobre ablación de FA en IC en este perfil de pacientes, que eran sistemáticamente excluidos de otros ensayos previos, lo que confiere especial relevancia a los datos aportados.
- Cabe preguntarse, a la luz de estos datos, si debemos considerar la ablación como el quinto pilar de tratamiento en pacientes con IC avanzada y FA, y si el tratamiento recibido es verdaderamente óptimo si no incluye la ablación.
Referencia
Catheter ablation in end-stage heart failure with atrial fibrillation
- Sohns C, Fox H, Marrouche NF, Crijns HJGM, Costard-Jaeckle A, Bergau L, Hindricks G, Dagres N, Sossalla S, Schramm R, Fink T, El Hamriti M, Moersdorf M, Sciacca V, Konietschke F, Rudolph V, Gummert J, Tijssen JGP, Sommer P; CASTLE HTx Investigators.
- N Engl J Med. 2023 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa2306037. Epub ahead of print.
