Dos de las características fisiopatológicas fundamentales de la miocardiopatía hipertrófica (MCH) son la hipercontractilidad miocárdica y los eventos arrítmicos. Los betabloqueantes constituyen en la actualidad el tratamiento de primera línea en la MCH obstructiva. Sin embargo, frecuentemente son mal tolerados debido a la reducción de la frecuencia cardiaca y a efectos adversos extracardiacos.
En este estudio de investigación traslacional se intentó determinar en pacientes con miocardiopatía hipertrófica el betabloqueante con mejor efecto inhibidor de la contractilidad miocárdica y mejores propiedades antiarrítmicas. Para ello se analizaron 21 betabloqueantes diferentes, valorando inicialmente su efecto sobre la contractilidad miocárdica. Tras elegir aquel con un mayor efecto inotrópico negativo, se estudió su efecto antiarrítmico. Finalmente, se realizó con este último un análisis hemodinámico presión-volumen in vivo. Para los estudios se emplearon cultivos DE cardiomiocitos humanos (MYH7) y ratones con MCH (MYH6). Se compararon los resultados del betabloqueante seleccionado con tres de las actuales opciones terapéuticas: metoprolol, verapamilo y mavacantem.
Se observó que el enantiómero R-carvedilol disminuye la contractilidad miocárdica y los eventos arrítmicos a través de un mecanismo diferencial con respecto al resto de fármacos betabloqueantes. Este efecto se realiza mediante la inhibición de los receptores de rianodina tipo 2, en lugar de mediante el bloqueo de los receptores β-1, no presentando así la mayoría de efectos adversos del grupo. A su vez, gracias a su perfil no selectivo, se demostró que el R-carvedilol permite además aumentar el gasto cardiaco mediante la disminución de la poscarga medida por la inhibición de los receptores α-adrenérgicos. Sus efectos en cuanto a contractilidad miocárdica, gasto cardiaco y eventos arrítmicos, fueron superiores a los demostrados por metoprolol, verapamilo y mavacamten, planteándose así como una alternativa prometedora en el tratamiento de primera línea de la MCH.
Comentario
El tratamiento de primera línea de la MCH obstructiva son los fármacos betabloqueantes no vasodilatadores con un grado de recomendación I según las guías actuales de miocardiopatías publicadas en 2023 por la Sociedad Europea de Cardiología. Además, se recomienda titular los mismos hasta la dosis máxima tolerada. El objetivo de dicho tratamiento es disminuir la contractilidad miocárdica para reducir así el grado de obstrucción en el tracto de salida y mejorar el gasto cardiaco. Los betabloqueantes, también presentan un importante efecto antiarrítmico, disminuyendo las arritmias ventriculares. Sin embargo, existe un elevado porcentaje de pacientes intolerantes debido a reducciones de la frecuencia cardiaca y efectos adversos extracardiacos. Pese a todo lo previo existen pocos estudios que comparen el efecto de los distintos betabloqueantes entre sí. En el grupo de pacientes con MCH obstructiva intolerantes a betabloqueantes o que pese a los mismos persisten sintomáticos, pueden emplearse los calcioantagonistas no dihidropiridinicos (I) o disopiramida (I). Recientemente también se ha aprobado para MCH obstructiva el mavacantem (IIa), cuyo efecto antiarrítmico, sin embargo, aún no ha sido estudiado.
Este estudio de investigación traslacional parte de la premisa de que no todos los betabloqueantes tienen un efecto similar e intenta buscar aquellos con un perfil más idóneo para los pacientes con MCH. Para ello se compararon hasta 21 betabloqueantes diferentes, incluyendo los más utilizados en la práctica clínica (bisoprolol, metoprolol, carvedilol, nevibolol o propranolol, entre otros) analizando su efecto en la contractilidad miocárdica. Tras elegir aquel con un mayor efecto inotrópico negativo, se estudió su efecto antiarrítmico, realizándose finalmente con este último un análisis hemodinámico presión-volumen in vivo. Para los estudios se emplearon cultivos de cardiomiocitos humanos (MYH7) y ratones con MCH (MYH6).
El betabloqueante seleccionado en este trabajo como aquel con mejor efecto inhibidor de la contractilidad miocárdica y propiedades antiarrítmicas fue el R-carvedilol. El R-carvedilol presenta un mecanismo de acción diferencial respecto al resto de betabloqueantes al disminuir la contractilidad miocárdica y los eventos arrítmicos a través de la inhibición de receptores de rianodina tipo 2 (RyR2). Los efectos sobre la contractilidad y génesis de arritmias parecen ser debidos a la regulación de la liberación de los iones de calcio desde el retículo sarcoplásmico. Además, gracias a su acción sobre receptores α-adrenérgicos, el R-carvedilol es capaz de aumentar el gasto cardiaco, pese a inhibir la contractilidad miocárdica, a través de una disminución de la poscarga. Es importante conocer que las formas comercializadas de carvedilol incluyen una mezcla equitativa de dos enantiómeros el R y el S. Ambos tienen similares propiedades fisicoquímicas a excepción de que el R-carvedilol carece de efecto sobre los receptores β1, por lo que no presenta los efectos adversos típicos de los betabloqueantes.
Finalmente, los autores compararon los resultados del R-carvedilol con tres de las opciones terapéuticas actuales: metoprolol, verapamilo y mavacamten. El R-carvedilol demostró una mejor inhibición de la contractilidad y de los pospotenciales tardíos. Los autores proponen el empleo del R-carvedilol en MCH como monoterapia o añadido a cualquiera de los tratamientos actuales (incluso potencialmente a otros betabloqueantes, dado su mecanismo de acción diferencial). Son necesarios ensayos clínicos que demuestren que dichas propiedades farmacodinámicas se mantienen en humanos, antes de trasladar estos resultados a la práctica clínica diaria. El R-carvedilol se postula como una alternativa prometedora en el tratamiento de primera línea de la MCH.
Referencia
- Seo K, Yamamoto Y, Kirillova A, Kawana M, Yadav S, Huang Y, Wang Q, Lane KV, Pruitt BL, Perez MV, Bernstein D, Wu JC, Wheeler MT, Parikh VN, Ashley EA.
- Circulation. 2023 Nov 21;148(21):1691-1704.
