La miocardiopatía dilatada (MCD) es la causa más frecuente de insuficiencia cardiaca en los jóvenes y la principal causa de trasplante cardiaco. Los avances en el cribado familiar y el desarrollo de pruebas genéticas con tecnología de secuenciación masiva (NGS, next-generation sequencing) han mejorado el rendimiento diagnóstico en las miocardiopatías y, actualmente, se puede identificar una variante patogénica o posiblemente patogénica en genes relacionados con la MCD en aproximadamente el 30-40% de los pacientes con MCD no isquémica.
La identificación de una variante genética causal en un paciente con MCD, permite estudiar a sus familiares e identificar a los familiares portadores de la variante genética que están en riesgo de desarrollar la enfermedad. Hasta la fecha se desconocía la penetrancia de la enfermedad y los factores clínicos o genéticos asociados a su desarrollo.
El objetivo del estudio fue determinar la penetrancia de la MCD en familiares portadores de la variante genética familiar sin MCD en la evaluación inicial y analizar los factores predictivos del desarrollo de MCD durante el seguimiento.
En este estudio retrospectivo los autores evaluaron a 779 sujetos portadores de variantes patogénicas o posiblemente patogénicas en genes relacionados con MCD (edad 35,8 ± 17,3 años; 59% mujeres; 47% portadores de variantes en TTN), sin miocardiopatía dilatada al diagnóstico, provenientes de 25 centros españoles. Los autores clasificaron los genes en grupos funcionales para su análisis: 1) TTN; 2) citoesqueleto/disco-Z (DES, DMD y FLNC); 3) desmosómicos (DGS2, DSP y PKP2); 4) membrana nuclear (LMNA y TMEM43); 5) sarcoméricos (MYH7, TNNI3, TNNT2, and TPM1); y 6) otros genes (BAG3, RBM20 y NKX2-5).
Tras una mediana de seguimiento de 37,1 meses, el 10,9% de los sujetos (n = 85) desarrollaron MCD (tasa de incidencia de 2,9 por 100 personas-año). La penetrancia y la edad de inicio de la MCD fueron diferentes en función del genotipo subyacente. Los sujetos portadores de variantes genéticas en genes sarcoméricos y en el grupo de otros genes (BAG3, RBM20, NKX2-5) presentaron el mayor riesgo de desarrollar la enfermedad y comenzaron a desarrollarlo a edad más precoz.
La mayor edad, un electrocardiograma alterado, una fracción de eyección del ventrículo izquierdo más baja, un mayor diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo, variantes genéticas en genes sarcoméricos y el realce tardío de gadolinio se asociaron con un mayor riesgo de desarrollar MCD.
Comentario
Este es el estudio más extenso que evalúa la penetrancia y los predictores de desarrollo de la MCD en familiares portadores de variantes patogénicas o posiblemente patogénicas en genes relacionados con MCD sin fenotipo en la evaluación inicial.
Los principales hallazgos del estudio son:
- La penetrancia global de la miocardiopatía dilatada es del 2,4% a 1 año, 5,9% a 3 años y 12,3% a 5 años.
- La penetrancia y la edad de inicio de la MCD es diferente en función del genotipo: los sujetos portadores de variantes genéticas en genes sarcoméricos y en el grupo de otros genes (BAG3, RBM20, NKX2-5) tienen mayor riesgo de desarrollar la enfermedad y a edad más precoz.
- Los autores han identificado parámetros clínicos, de imagen y genéticos asociados al desarrollo de MCD. En un modelo multivariable que no incluye parámetros de resonancia magnética cardiaca, han sido predictores independientes del desarrollo de MCD: una mayor edad (hazard ratio [HR] por aumento de 1 año: 1,02; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1,0-1,04), un electrocardiograma alterado (HR 2,13; IC 95%: 1,38-3,29), la presencia de variantes en genes sarcoméricos (HR 1,92; IC 95%: 1,05-3,50), una menor fracción de eyección del ventrículo izquierdo (HR por aumento del 1%: 0,86; IC 95%: 0,82-0,90) y un mayor diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo (HR por aumento de 1 mm: 1,10; IC 95%: 1,06-1,13).
- De forma adicional, el análisis multivariable en individuos con evaluación por resonancia magnética cardiaca y realce tardío de gadolinio (n = 360, 45% de la cohorte) ha identificado el realce tardío de gadolinio como un predictor independiente del desarrollo de MCD (HR 2,52; IC 95%: 1,43-4,45). Por tanto, los autores recomiendan realizar una resonancia magnética al diagnóstico y periódicamente durante el seguimiento.
Estos hallazgos son muy útiles para establecer un seguimiento más personalizado de los familiares de pacientes con MCD portadores de la variante genética familiar.
Los avances en el desarrollo de pruebas genéticas nos han permitido identificar la causa genética en un mayor número de pacientes con MCD y, por tanto, cada vez identificamos a más familiares sanos portadores de la variante genética familiar en los que hay que establecer un esquema de seguimiento adecuado. Las guías de práctica clínica recomiendan realizar visitas de seguimiento con ECG y ecocardiograma cada 1-3 años en los sujetos portadores de variantes genéticas asociadas al desarrollo de MCD que no muestran datos de MCD en la evaluación inicial, independientemente de la edad, el genotipo y otras variables clínicas o de imagen1-3.
No obstante, existe una necesidad urgente de adoptar un enfoque más personalizado, dado que el creciente número de portadores sanos representa uno de los mayores problemas logísticos a los que se enfrentan las unidades de cardiopatías familiares que evalúan familias con MCD. Los hallazgos de este estudio ayudan a estimar la probabilidad de que se desarrolle la MCD y adaptar el cronograma y los procedimientos de las visitas de seguimiento.
Los autores sugieren adaptar los intervalos de seguimiento en función de la edad, el genotipo y los hallazgos en pruebas de imagen y electrocardiograma. Y proponen ampliar el intervalo de cribado a 5 años en familiares menores de 40 años, portadores de variantes genéticas en TTN, que no presenten alteraciones en el ECG y las pruebas de imagen cardiaca. En cambio, los portadores de variantes genéticas en genes sarcoméricos, de la membrana nuclear y clasificados en el grupo de otros genes mostraron una edad más temprana de presentación en este estudio y, por tanto, los cribados clínicos deben realizarse cada 2-3 años en ausencia de anormalidades en el ECG y en las pruebas de imagen cardiaca, y anualmente en caso de que estas estén presentes.
Referencia
Penetrance of dilated cardiomyopathy in genotype-positive relatives
- Eva Cabrera-Romero, Juan Pablo Ochoa, Roberto Barriales-Villa, Francisco José Bermúdez-Jiménez, Vicente Climent-Payá, Esther Zorio, María Angeles Espinosa, María Gallego-Delgado, Marina Navarro-Peñalver, Xabier Arana-Achaga, Jesús Piqueras-Flores, Victoria Espejo-Bares, José F. Rodríguez-Palomares, Gemma Lacuey-Lecumberri, Javier López, Coloma Tiron, María Luisa Peña-Peña, Jose M. García-Pinilla, Rebeca Lorca, Tomas Ripoll-Vera, Carles Díez-López, María Victoria Mogollon, Ana García-Álvarez, Luis Martínez-Dolz, María Brion, Jose María Larrañaga-Moreira, Juan Jiménez-Jáimez, María Isabel García-Álvarez, Silvia Vilches, Eduardo Villacorta, María Sabater-Molina, Itziar Solla-Ruiz, Ana Royuela, Fernando Domínguez, Jesús G. Mirelis, Pablo Garcia-Pavia.
- JACC. 2024 Apr, 83 (17) 1640–1651.
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