Los autores del artículo tienen como objetivo principal evaluar la efectividad y tolerabilidad del tratamiento con inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) en la cardiomiopatía por transtirretina (ATTR-CM).
Se analizaron los datos de 2.356 pacientes consecutivos con ATTR-CM entre los años 2014-2022 de los cuales 260 (11%) habían recibido tratamiento con iSGLT2. Se determinó una puntuación de propensión que reflejaba la probabilidad de ser tratado con iSGLT2 para cada paciente utilizando 16 variables.
El estudio incluyó a 220 pacientes tratados con iSGLT2 entres las edades de 77 ± 2 años; 82,3% con ATTR-CM tipo salvaje; con fracción de eyección ventricular izquierda de 45,8% ± 11% y 220 individuos control emparejados por puntuación de propensión. Se verificó la adecuación del emparejamiento (diferencias estandarizadas: < 0,10 entre grupos). La tasa de abandono de iSGLT2 fue del 4,5%; a los 12 meses, el tratamiento con iSGLT2 se asoció con una reducción del empeoramiento de la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA), menor valor del péptido natriurético (NT-proBNP), mejor tasa de filtración glomerular estimada y menor iniciación de terapia con diuréticos de asa. Durante 28 meses, la terapia con iSGLT2 se asoció con una menor mortalidad por todas las causas (hazard ratio [HR] 0,57; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,37-0,89; p = 0,010), menor mortalidad cardiovascular (HR 0,41; IC 95%: 0,24-0,71; p < 0,001), menos hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (HR 0,57; IC 95%: 0,36-0,91; p = 0,014) y una reducción del objetivo compuesto de mortalidad cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardiaca (HR 0,57; IC 95%: 0,38-0,84; p = 0,003).
Los autores concluyen que el tratamiento con iSGLT2 en la ATTR-CM fue bien tolerado y se asoció con una disminución de la tasa de empeoramiento de los síntomas, una menor elevación del NT-proBNP, una disminución más lenta de la función renal, y una reducción en el inicio de la dosis de agentes diuréticos de asa. Durante el seguimiento, el tratamiento con iSGLT2 se asoció con una reducción del riesgo de mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardiaca, y reducción del resultado compuesto de mortalidad cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardiaca.
Comentario
La miocardiopatía amiloide por transtirretina (ATTR-CM), ya sea adquirida (ATTRwt-CM) o hereditaria (ATTRv-CM), es causada por el mal plegamiento y la agregación de la proteína plasmática transtirretina en fibrillas amiloides insolubles que se acumulan en el espacio extracelular del miocardio, provocando insuficiencia cardiaca progresiva. Se pensaba que la ATTR-CM era muy rara, pero el desarrollo de pruebas diagnósticas no invasivas ha demostrado lo contrario. Actualmente, el único medicamento aprobado para la ATTR-CM es tafamidis, el cual se une y aumenta la estabilidad de la transtirretina (TTR) circulante en su forma soluble normal, reduciendo así su propensión a sufrir un mal plegamiento y formar fibrillas amiloides. Sin embargo, la accesibilidad a este fármaco es a menudo pobre debido a su alto coste. Por otro lado, el papel y el valor de la terapia convencional para la insuficiencia cardiaca ha sido cuestionado durante mucho tiempo, ya que muchos ensayos en insuficiencia cardiaca han excluido a pacientes con miocardiopatía amiloide. Por ello, resulta necesario estudiar el posible rol de los fármacos convencionales para la insuficiencia cardiaca en la ATTR-CM en particular.
En ensayos clínicos aleatorizados, el tratamiento con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) se asoció con menos hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y disminución de la progresión de la enfermedad renal y la mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida; más recientemente, estos hallazgos se han extendido a pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección levemente reducida o convervada.
Dado que no se dispone de datos de ensayos aleatorizados en lo que se refiere al tratamiento de la insuficiencia cardiaca en relación con la ATTR-CM se refiere, los autores plantearon la realización de este estudio multicéntrico, longitudinal y observacional, que se ha llevado a cabo en 14 centros de referencia de cardiomiopatía amiloide del Reino Unido, Estados Unidos, Austria e Italia; en él se observó:
- El tratamiento con iSGLT2 fue bien tolerado y no se asoció con cambios significativos en la presión arterial sistólica.
- El tratamiento con iSGLT2 se asoció con una disminución de la tasa de empeoramiento de los síntomas de insuficiencia cardiaca, una menor elevación del NT-proBNP, una disminución más lenta de la función renal y una reducción en el inicio de la dosis de agentes diuréticos de asa entre los pacientes que no recibían diuréticos previamente a los 12 meses.
- Durante un seguimiento mediano de 28 meses, el tratamiento con iSGLT2 se asoció con una reducción del riesgo de mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardiaca, y el objetivo compuesto de mortalidad cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardiaca.
Los iSGLT2 se prescribieron en la dosis estándar para insuficiencia cardiaca en todos los pacientes con ATTR-CM, y el abandono fue raro. Esto probablemente refleja la buena tolerancia de los iSGLT2, un hallazgo bien establecido en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada y aquellos con fracción de eyección reducida debido a su efecto limitado sobre la presión arterial en comparación con los bloqueadores beta y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina/antagonistas del receptor de mineralcorticoide/inhibidores de la neprilisina.
La falta de un efecto significativo en la presión arterial en esta población es clínicamente relevante debido a la preocupación por el desarrollo de hipotensión sintomática en las etapas avanzadas de la enfermedad, lo que a menudo limita el uso de antagonistas neurohormonales.
El tratamiento con iSGLT2 se asoció con un menor empeoramiento de los síntomas de insuficiencia cardiaca, con un 53% menos de probabilidad de empeoramiento de la clase NYHA a los 12 meses. El tratamiento con iSGLT2 también se asoció con una tasa más lenta de aumento en los niveles de NT-proBNP, una tasa más lenta de disminución en la tasa de filtrado glomerular efectiva (eGFR), y una menor necesidad inicio de diuréticos de asa.
El análisis emparejado por puntuación de propensión utilizando un enfoque tiempo dependiente demostró que el tratamiento con iSGLT2 se asoció con una reducción del riesgo de mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardiaca, y el objetivo compuesto de mortalidad cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca entre los pacientes con ATTR-CM.
El beneficio clínico fue evidente poco después de la iniciación del iSGLT2, con una separación de las curvas dentro de los 8 a 10 meses, en línea con el beneficio temprano demostrado en ensayos controlados aleatorizados que probaron iSGLT2 en pacientes con insuficiencia cardiaca de etiología no amiloide.
El efecto del tratamiento fue consistente a lo largo del espectro de la fracción de eyección, el genotipo TTR, la presencia de diabetes y el tratamiento con terapia modificadora de la enfermedad, también similar a lo observado en otros ensayos aleatorizados.
Como limitaciones del estudio, destacan:
- Se sabe que los resultados de estudio observacionales en los que se emplea la estrategia de emparejamiento por puntuación de propensión no siempre se reproducen en ensayos controlados aleatorizados. Además, no se encontró un emparejamiento adecuado para 40 pacientes con iSGLT2 (15% de todos los pacientes tratados con iSGLT2).
- Los tamaños del efecto son mucho mayores que los reportados en ensayos clínicos en pacientes sin amiloidosis, lo que probablemente representa una sobreestimación del verdadero tamaño del efecto.
- Aunque los hallazgos fueron significativos después del emparejamiento por puntuación de propensión, no se puede excluir la posibilidad de otros factores de confusión no medidos.
- Aunque el sesgo de indicación puede jugar un papel en qué pacientes reciben o no reciben iSGLT2, es posible que algunos clínicos estén más inclinados a tratar a pacientes con enfermedad más avanzada con iSGLT2, mientras que otros podrían evitar el uso de iSGLT2 en pacientes con enfermedad avanzada debido a que los iSGLT2 nunca han sido probados en pacientes con ATTR-CM. Para evitar el “sesgo de tiempo inmortal”, los pacientes ingresaron al estudio desde la fecha de diagnóstico en lugar de la fecha de inicio del tratamiento.
- Los cambios en los covariables entre los puntos de tiempo basal y de seguimiento pueden haber estado relacionados con la decisión del proveedor sobre la iniciación de iSGLT2 durante el seguimiento, pero este aspecto no pudo ser investigado más a fondo en este análisis.
- No se disponía de datos sobre los cambios en la concentración de troponina en suero a lo largo del tiempo.
- El estudio no tenía suficiente poder para el análisis de subgrupos, lo que llevó a intervalos de confianza amplios que reflejan el pequeño tamaño de muestra de algunos de estos análisis.
En el editorial, Pinney S y Constanzo MR refieren que es poco probable que se realice un ensayo clínico sobre este tema. Sin embargo, se debe reconocer que los datos presentados por Porcari y colaboradores provienen de algunos de los centros más grandes y con mayor experiencia en el tratamiento de pacientes con amiloidosis cardiaca. Aunque no se puede concluir que este estudio tenga la última palabra, debemos reconocer que probablemente sea el que incluya el mayor número de pacientes. Por ahora, una conclusión razonable es que tratar a pacientes con ATTR-CM con un iSGLT2 parece ser seguro y puede reducir significativamente el riesgo de eventos de insuficiencia cardiaca, incluida la mortalidad, pudiendo convertirse en una herramienta interesante que puede beneficiar a pacientes con opciones de tratamiento limitadas.
Finalmente, los hallazgos del presente estudio deben considerarse generadores de hipótesis que deberían ser confirmadas con ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados y controlados con placebo de iSGLT2 en cohortes contemporáneas de pacientes con ATTR-CM tratados con fármacos modificadores de la enfermedad.
Referencia
SGLT2 inhibitor therapy in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy
- Aldostefano Porcari, Francesco Cappelli, Christian Nitsche, Daniela Tomasoni, Giulio Sinigiani, Simone Longhi, Luca Bordignon, Ahmad Masri, Matteo Serenelli, Marcus Urey, Beatrice Musumeci, Alberto Cipriani, Marco Canepa, Roza Badr-Eslam, Christina Kronberger, Cristina Chimenti, Mattia Zampieri, Valentina Allegro, Yousuf Razvi, Rishi Patel, Adam Ioannou, Muhammad U. Rauf, Aviva Petrie, Carol Whelan, Michele Emdin, Marco Metra, Marco Merlo, Gianfranco Sinagra, Philip N. Hawkins, Scott D. Solomon, Julian D. Gillmore, Marianna Fontana.
- JACC. 2024 Jun, 83 (24) 2411–2422.
