La semaglutida oral, único agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1) vía oral comercializado actualmente, ha demostrado seguridad cardiovascular en personas con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular. El objetivo del presente estudio fue conocer si la semaglutida oral puede reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica, enfermedad renal crónica o ambas.
El estudio SOUL es un ensayo en fase 3b, aleatorizado, multicéntrico internacional, doble ciego, controlado con placebo, dirigido por eventos, de superioridad, donde se incluyeron aleatoriamente pacientes de 50 años o más con diabetes tipo 2, con niveles de hemoglobina glicosilada entre 6,5 y 10%, y con al menos uno de los siguientes antecedentes: enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica sintomática o enfermedad renal crónica (definida por una tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] de <60 ml/min/1,73 m2). Se excluyeron a los pacientes con enfermedad renal terminal o que habían recibido tratamiento renal sustitutivo a largo plazo. Se aleatorizaron a semaglutida oral, titulada mensualmente hasta la dosis de 14 mg diaria, o placebo. El criterio de valoración cardiovascular primario fue una combinación de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal, en un análisis del tiempo transcurrido hasta el primer evento. Entre los objetivos secundarios confirmatorios se incluyeron eventos adversos renales y eventos adversos graves de las extremidades inferiores. También se evaluó la seguridad del fármaco.
Se incluyeron 9.650 pacientes; 4.825 recibieron semaglutida oral y 4.825 placebo. La duración media de seguimiento (±DE) fue de 47,5±10,9 meses, y la mediana, de 49,5 meses. Se produjo un evento de criterio de valoración cardiovascular primario combinado en 579 pacientes del brazo de semaglutida oral (12%; incidencia, 3,1 eventos por 100 personas-año), en comparación con 668 pacientes del grupo placebo (13,8%; incidencia, 3,7 eventos por 100 personas-año) (hazard ratio [HR] 0,86; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,77 a 0,96; p=0,006). Los resultados de los objetivos secundarios confirmatorios no difirieron significativamente entre ambos grupos. La incidencia de acontecimientos adversos graves fue del 47,9% en el grupo de semaglutida oral y del 50,3% en el grupo placebo; la incidencia de trastornos gastrointestinales fue del 5,0% y del 4,4%, respectivamente.
Los autores concluyen que en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica preexistente, enfermedad renal crónica o ambas, el uso de semaglutida oral se asoció con un riesgo significativamente menor de eventos cardiovasculares adversos mayores que placebo, sin un aumento en la incidencia de eventos adversos graves.
Comentario
La semaglutida oral es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1) cuya formulación incluye un potenciador de la absorción, SNAC (sodio (N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino) caprilato), que evita la degradación a nivel gastrointestinal y permite su absorción en las condiciones ácidas del estómago. En estudios clínicos ha demostrado ser eficaz en el control glucémico, la reducción de peso corporal y la disminución de la presión arterial sistólica, con un perfil de seguridad global consistente con los fármacos de su misma clase y con un perfil de seguridad cardiovascular no inferior a placebo.
La semaglutida subcutánea ya había demostrado previamente el beneficio en la reducción de eventos cardiovasculares mayores (MACE) en pacientes con diabetes tipo 2 con y sin enfermedad renal crónica, y en pacientes sin diabetes con enfermedad cardiovascular establecida y sobrepeso u obesidad, sin embargo, era desconocido hasta el momento el papel de la semaglutida oral en la reducción de MACE en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular previa y enfermedad renal crónica.
El estudio SOUL aporta información novedosa y relevante sobre los beneficios cardiovasculares de la semaglutida oral en adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida y/o enfermedad renal crónica. Se incluyeron pacientes ≥50 años, todos diabéticos, definiéndose el antecedente de enfermedad cardiovascular y/o renal como enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica sintomática o enfermedad renal crónica (definida por una tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] de <60 ml/min/1,73m2). Se excluyeron pacientes con niveles de hemoglobina glicosilada ≥10% en el momento del screening, así como pacientes con enfermedad renal terminal o diálisis. Los pacientes se aleatorizaron en una proporción 1:1 a semaglutida oral 14 mg diaria o placebo, además del tratamiento estándar de las diabetes y para la reducción del riesgo cardiovascular. La dosis inicial de semaglutida era 3 mg diaria, escalándose a las 4 semanas, a dosis de 7 mg diario hasta alcanzar la dosis objetivo de 14 mg diarios al cabo de 8 semanas, permitiéndose reducciones de dosis, ampliaciones de los intervalos de intensificación de la dosis y pausas del tratamiento en caso necesario para mitigar los acontecimientos adversos asociados al tratamiento.
El criterio de valoración cardiovascular primario (MACE-3) fue una combinación de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal, en un análisis del tiempo transcurrido hasta el primer evento. Los criterios de valoración secundarios confirmatorios, evaluados en análisis de tiempo transcurrido hasta el primer evento y evaluados en orden jerárquico, incluyeron eventos de enfermedad renal grave, un criterio de valoración compuesto de cinco puntos (muerte por causas cardiovasculares, muerte por causas renales, reducción persistente desde el valor basal en el TFGe ≥50% medido por CKD-EPI, FG persistente de <15 ml/min/1,73 m2 o el inicio de terapia de reemplazo renal a largo plazo con diálisis o trasplante), muerte por causas cardiovasculares y eventos adversos graves de las extremidades inferiores, como criterio compuesto de dos puntos (hospitalización por isquemia aguda de las extremidades u hospitalización por isquemia crónica de las extremidades). El ensayo se diseñó para detectar una reducción del riesgo relativo del 17% para un evento de criterio de valoración principal en el grupo de semaglutida oral en comparación con placebo, con un número estimado de 9.642 pacientes, y una potencia del 90%. El análisis de eficacia se realizó por intención de tratar.
Se incluyeron 9.650 pacientes (edad media 66,1±7,6 años, 28,9% mujeres): 4.825 pacientes recibieron semaglutida oral y 4.825 placebo. El IMC medio fue 31 y la hemoglobina glicosilada media fue 8±1%. La mayoría de los participantes tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular (enfermedad arterial coronaria en el 70,7%, insuficiencia cardiaca en el 23,1%, enfermedad cerebrovascular en el 21,2% y enfermedad arterial periférica en el 15,7%) y el 42,4% tenía antecedentes de enfermedad renal crónica. En ambos grupos del ensayo, más de una cuarta parte de los participantes, el 26,9 %, recibía tratamiento con inhibidores de SGLT2 (iSGT2) al inicio del estudio, alcanzando el 48,9% de uso concomitante en ambos brazos en algún momento del ensayo.
La duración media del seguimiento fue 47,5±10,9 meses, la mediana de seguimiento fue de 49,5 meses (rango intercuartílico: 44,0 a 54,9) y 9.495 participantes (98,4 %) completaron el ensayo. La interrupción prematura y permanente se produjo en 1309 participantes (27,1%) del grupo de semaglutida oral y en 1.373 participantes (28,5%) del grupo placebo. Se produjo un evento de criterio de valoración cardiovascular primario en 579 pacientes (12%) en el grupo de semaglutida oral y en 668 pacientes (13,8%) en el grupo de placebo (HR 0,86; IC 95%: 0,77-0,96; p=0,006). En un análisis preespecificado de los eventos del endpoint primario combinado ocurridos hasta la semana 156 (3 años), la reducción absoluta del riesgo fue de 2 puntos porcentuales, y el número necesario a tratar para prevenir un evento (NNT), en esta población, fue de 50 personas (IC del 95%: 31-125). Los efectos de semaglutida oral fueron similares en los subgrupos preespecificados (según edad, sexo, IMC, antecedentes de enfermedad cardiovascular o renal, TFGe y uso de fármacos al inicio, incluyendo tratamiento con iSGLT2). En el análisis individual de los endpoints primarios por separado, se objetivó en el grupo de semaglutida oral una reducción de la mortalidad CV del 7% (HR 0,93; IC 95%: 0,80-1,09), del infarto de miocardio no fatal del 26% (HR 0,74; IC 95%: 0,61-0,89) y del ictus no mortal del 12% (HR 0,88; IC 95%: 0,70-1,11).
El primer endpoint secundario confirmatorio jerárquico de los eventos renales graves, ocurrió en 403 pacientes (8,4%) en el grupo de semaglutida oral y en 435 pacientes (9%) en el grupo placebo (HR 0,91; IC 95%: 0,80-1,05; p=0,19). Debido a que la diferencia entre grupos no cumplió con el valor de P requerido para las pruebas jerárquicas, no se realizaron pruebas de superioridad para los criterios de valoración secundarios confirmatorios restantes. Se obtuvo una reducción del 29% del riesgo en el endpoint confirmatorio secundario de eventos adversos en las extremidades inferiores (HR 0,71; IC 95%: 0,52-0,96) en el brazo de semaglutida oral frene al brazo de placebo. En lo referido a algunos de los endpoints secundarios de soporte, el HR para el criterio de valoración compuesto de insuficiencia cardiaca fue 0,90 (IC 95%: 0,79-1,03) y el HR para muerte por cualquier causa fue 0,91 (IC 95%: 0,80-1,02), para infarto de miocardio mortal o no mortal 0,73 (IC 95%: 0,61-0,88) y para accidente cerebrovascular mortal o no mortal 0,95 (IC 95%: 0,76-1,17).
En relación con los eventos de enfermedad renal grave, uno de los criterios de valoración secundarios confirmatorios, existen algunos puntos claves a destacar y que podrían explicar el por qué no se alcanzó la significación estadística. Un porcentaje relevante de pacientes, en ambos brazos, presentaban cifras normales en las tasas de filtrado glomerular (en el brazo de semaglutida oral TFGe >60 y <90 ml/min/m2 (38,2%) y >90 ml/min/m2 (31,7%) y en el brazo placebo 39,4% y 30,5% respectivamente), con una TFGe medio basal de 74 ml/min/m2 en el brazo de semaglutida oral y 73,6 ml/min/m2 en el brazo placebo. Además, el porcentaje de pacientes incluidos diagnosticados de enfermedad renal crónica fue menor (42,3% y 42,5% en el brazo de semaglutida oral y placebo respectivamente) en comparación con el antecedente de enfermedad coronaria (70,6% y 70,8% de los pacientes en el brazo de semaglutida oral y placebo, respectivamente). Cabe destacar igualmente un elevado porcentaje de tratamiento concomitante con iSGLT tanto al inicio (26,9% de los pacientes en ambos brazos), como durante el seguimiento, alcanzando hasta casi un 49% de los pacientes en algún momento del ensayo, siendo los iSGLT2 una terapia farmacológica con demostrado beneficio renal en pacientes con y sin diabetes tipo 2. Finalmente, dentro de este endpoint compuesto secundario confirmatorio, la muerte cardiovascular representa la mayoría de los eventos (71,2%) en comparación con los eventos renales, que fueron menores (28,8% restante).
Durante el seguimiento, además, los pacientes tratados con semaglutida oral experimentaron, en comparación con placebo, una mayor y más marcada reducción de peso, de los valores de hemoglobina glicosilada y también de proteína C reactiva ultrasensible (PCRus).
Se produjeron eventos adversos graves en el 47,9% de los pacientes tratados con semaglutida oral y en el 50,3% de los pacientes tratados con placebo (p=0,02). Los trastornos gastrointestinales fueron más frecuentes con semaglutida oral que con placebo (239 [5,0%] y 210 [4,4%], respectivamente). Los eventos adversos que llevaron a la interrupción permanente del tratamiento se produjeron en 749 pacientes (15,5%) en el grupo de semaglutida oral y en 559 pacientes (11,6%) en el grupo de placebo; entre ellos, destacaron efectos adversos que incluían trastornos gastrointestinales (6,4% frente al 2%, respectivamente) e infecciones o infestaciones (1,3% frente al 2%, respectivamente). Estos resultados son consistentes con lo observado en ensayos previos de semaglutida, y no se objetivaron nuevas alertas de seguridad.
Entre las principales limitaciones del estudio se encuentra el bajo porcentaje de mujeres incluido (28,9%), así como de población de raza negra (2,6%). Además, como se comenta en la publicación, quizás el criterio de inclusión de antecedentes de enfermedad cardiovascular, enfermedad renal crónica o ambas no fue completamente representativo de la población global con diabetes tipo 2.
Por otro lado, el ensayo SOUL amplía la evidencia disponible en relación con el beneficio cardiovascular con semaglutida oral en el escenario del paciente con diabetes tipo 2 de alto riesgo, señalando a este tratamiento como clave para la prevención de complicaciones cardiovasculares en esta población vulnerable.
Paralelamente y de forma simultánea a la publicación del estudio SOUL, se publicó un análisis preespecificado según el uso, tanto inicial como durante el ensayo, de tratamiento concomitante con iSGLT2, grupo farmacológico con beneficio cardiovascular ampliamente demostrado, donde se objetiva que no hay heterogeneidad en los resultados del estudio entre los grupos con y sin iSGLT2, por lo que semaglutida oral reduce el riesgo de MACE-3 frente a placebo independientemente del uso de iSGLT2 como terapia de base. Otro dato a destacar es que el estudio SOUL es el ensayo con porcentaje más elevado de uso de iSGLT2 de base en comparación con cualquier otro ensayo clínico de eventos cardiovasculares con arGLP-1 hasta el momento.
En definitiva, en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida y/o enfermedad renal crónica, semaglutida oral reduce de manera significativa la incidencia de eventos cardiovasculares mayores adversos en un 14%, en todos los subgrupos analizados y en adición al tratamiento estándar para estas patologías, incluyendo la terapia combinada con iSGLT2, lo que supone una protección cardiovascular adicional significativa. Todo ello con un perfil de seguridad y tolerabilidad bien establecido.
Referencia
Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in high-risk type 2 diabetes
- D.K. McGuire, N. Marx, S.L. Mulvagh, J.E. Deanfield, S.E. Inzucchi, R. Pop‑Busui, J.F.E. Mann, S.S. Emerson, N.R. Poulter, M.D.M. Engelmann, M.S. Ripa, G.K. Hovingh, K. Brown‑Frandsen, S.C. Bain, M.A. Cavender, M. Gislum, J.-P. David, and J.B. Buse, for the SOUL Study Group.
- N Engl J Med. 2025 Mar 29.
Bibliografía
- Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR, Jeppesen OK, Lingvay I, Mosenzon O, Pedersen SD, Tack CJ, Thomsen M, Vilsbøll T, Warren ML, Bain SC; PIONEER 6 Investigators. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851.
- Andersen A, Knop FK, Vilsbøll T. A Pharmacological and Clinical Overview of Oral Semaglutide for the Treatment of Type 2 Diabetes. 2021 Jun;81(9):1003-1030. doi: 10.1007/s40265-021-01499-w. Epub 2021 May 8.
- Das SR, Everett BM, Birtcher KK, Brown JM, Januzzi JL Jr, Kalyani RR, Kosiborod M, Magwire M, Morris PB, Neumiller JJ, Sperling LS. 2020 Expert Consensus Decision Pathway on Novel Therapies for Cardiovascular Risk Reduction in Patients With Type 2 Diabetes: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2020 Sep 1;76(9):1117-1145.
- Mahaffey KW, Tuttle KR, Arici M, Baeres FMM, Bakris G, Charytan DM, Cherney DZI, Chernin G, Correa-Rotter R, Gumprecht J, Idorn T, Pugliese G, Rasmussen IKB, Rasmussen S, Rossing P, Sokareva E, Mann JFE, Perkovic V, Pratley R. Cardiovascular outcomes with semaglutide by severity of chronic kidney disease in type 2 diabetes: the FLOW trial. Eur Heart J. 2025 Mar 24;46(12):1096-1108.
- Lincoff, A. Michael, et al. "Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes." New England Journal of Medicine 389.24 (2023): 2221-2232.
- Hunsuwan S, Boongird S, Ingsathit A, Ponthongmak W, Unwanatham N, McKay GJ, Attia J, Thakkinstian A. Real-world effectiveness and safety of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in chronic kidney disease. Sci Rep. 2025 Jan 11;15(1):1667.
- Marx N, Deanfield JE, Mann JFE, Arechavaleta R, Bain SC, Bajaj HS, Bayer Tanggaard K, Birkenfeld AL, Buse JB, Davicevic-Elez Z, Desouza C, Emerson SS, Engelmann MDM, Hovingh GK, Inzucchi SE, Jhund PS, Mulvagh SL, Pop-Busui R, Poulter NR, Rasmussen S, Tu ST, McGuire DK; SOUL study group. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Persons With Type 2 Diabetes, According to SGLT2i Use: Prespecified Analyses of the SOUL Randomized Trial. 2025 Mar 29.
