El SMART-CHOICE 3 es un ensayo clínico aleatorizado en pacientes que han sido tratados con revascularización percutánea (ICP) con implante de stent farmacoactivo tras haber completado la doble antiagregación (DAPT). Se evalúa la eficacia y seguridad de administrar clopidogrel (75 mg/día) frente aspirina (100 mg/día) como monoterapia.
Es un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto (no ciego ni para el paciente ni para el médico tratante), realizado en 26 centros de Corea del Sur, que incluye pacientes de más de 19 años de edad considerados de alto riesgo de eventos isquémicos recurrentes (infarto de miocardio previo, diabéticos bajo tratamiento farmacológico, o con lesiones coronarias complejas), y que hubieran completado la DAPT tras una ICP (12 meses en contexto de síndrome coronario agudo o 6 meses en contexto de síndrome coronario crónico). La variable principal analizada fue un combinado de eventos adversos cardiovasculares y cerebrovasculares mayores (MACCE) que incluía muerte de cualquier causa, infarto de miocardio o ictus. La población se analizó según la intención de tratar, es decir, según el grupo en el que fueron aleatorizados. Se analizaron como objetivos secundarios los componentes de la variable principal por separado, así como los efectos adversos.
Entre 2020 y 2023 se aleatorizaron 5.506 pacientes (2.752 en el grupo clopidogrel y 2.754 en el grupo aspirina). El tiempo medio entre la ICP y la aleatorización fue de 17,5 meses (IQR 12,6-36,1 meses) y el tiempo medio de seguimiento de 2,3 años (IQR 1,6-3,0 años). La variable principal MACCE analizada sucedió en 92 pacientes del grupo clopidogrel y en 128 pacientes del grupo aspirina (incidencia acumulada a 3 años por Kaplan-Meier de 4,4% [IC 95%: 3,4-5,4] frente al 6,6% [5,4–7,8]; hazard ratio 0,71 [95% IC 95%: 0,54-0,93]; p=0,013). La muerte de cualquier causa no alcanzó la significación estadística 50 pacientes en el grupo de clopidogrel y 70 en el de aspirina (2,4% [1,6-3,1] frente al 4,0% [2,9-5,0] a los 3 años; 0,71 [0,49-1,02]); infarto de miocardio en 23 pacientes en el grupo de clopidogrel y 42 en el grupo de aspirina (1,0% [0,6-1,4] frente al 2,2% [1,4-2,9] a los 3 años; 0,54 [0,33-0,90]); e ictus en 23 del grupo clopidogrel y 29 en el grupo de aspirina (1,3% [0,7-2,0] frente al 1,3% [0,8-1,7] a los 3 años; 0,79 [0,46-1,36]). No se hallaron diferencias en el riesgo de sangrado entre los grupos de clopidogrel y aspirina (3,0% [2,0-3,9] frente al 3,0% [2,2-3,9] a 3 años; 0,97 [0,67-1,42]).
Cabe destacar que en un subgrupo de pacientes que recibieron clopidogrel (n=731) se analizó su genotipo de la CYP2C19 para conocer su fenotipo metabolizador. No se encontraron diferencias, entre los pacientes con fenotipo metabolizador rápido o normal frente a los que lo tenía intermedio o reducido, en el riesgo de presentar un evento isquémico.
Los autores del estudio concluyen que en pacientes con alto riesgo de recurrencia de eventos isquémicos que han completado la duración estándar de DAPT tras una ICP, clopidogrel en monoterapia reduce de manera significativa la incidencia acumulada de la variable combinada MACCE de muerte de cualquier causa, infarto de miocardio e ictus, sin riesgo incrementado aparente de sangrado.
Comentario
Cuando analizamos estudios sobre terapia antitrombótica siempre imaginamos una balanza donde en un lado consta el riesgo isquémico y en el otro el riesgo hemorrágico. El SMART-CHOICE 3 es un estudio adecuado a priori desde el punto de visto metodológico. En esta ocasión la hipótesis a estudio fue que clopidogrel es superior a la aspirina. Para ello se calculó un tamaño muestral de 5.000 pacientes, con una potencia del 82% para detectar una incidencia un 25% menor de eventos MACCE con clopidogrel. Se asumió una incidencia de MACCE del 3% al año y una tasa de pérdidas del 2,5%. Se incluyeron finalmente 5.506 pacientes que se siguieron durante un periodo de 3 años, con un seguimiento del último paciente de 1 año. El cruce de brazo de tratamiento fue de 5,2% en el grupo clopidogrel y del 5,8% en el grupo aspirina. Las diferencias en MACCE se debieron fundamentalmente a un menor número de infartos estadísticamente en el grupo clopidogrel y a un menor número de muertes de cualquier causa, que no alcanzó la significación estadística. Las diferencias entre ambos grupos se pusieron de manifiesto a los 2 años de la aleatorización, donde las dos curvas divergen de manera pronunciada. Aun así, diversos aspectos destacables deben ser tenidos en consideración a la hora de interpretar los resultados.
En primer lugar, se trata de un ensayo clínico abierto, lo que implica que los médicos tratantes, el paciente y los investigadores eran conocedores de en qué grupo había sido asignado el paciente, lo que puede conllevar sesgos. Este hecho se mitigó con la presencia de un comité externo que valoró todos los eventos primarios y secundarios de manera ciega.
En segundo lugar, los autores destacan persistentemente que una de las fortalezas principales es que se evalúan eventos duros y que los pacientes presentaban un alto riesgo isquémico. Sin embargo, destaca el reducido número de eventos MACCE, que de hecho fueron la mitad de los esperados (se estimaron 402 MACCE y hubo 210). El número de pacientes cuyo motivo de ICP fuera un infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST fue tan solo del 22%, sin elevación del ST del 24% y una angina inestable en el 30%. Siendo el 24% restante pacientes con síndrome coronario crónico. Sorprende que la DAPT predominante fue aspirina más clopidogrel (62%), si se consideraban pacientes de alto riesgo isquémico, siendo el uso de ticagrelor (26%) y prasugrel (12%) minoritarios. Destaca la frecuencia elevada de enfermedad coronaria compleja (76%) como el tratamiento de una bifurcación, tronco común no protegido, lesiones largas con necesidad de implantar un stent de más de 38 mm. Entre las características de la población se debe remarcar el bajo porcentaje de mujeres (18%) y de fumadores (16%), así como la práctica ausencia de enfermedad renal con un filtrado glomerular medio de 86 ml/min, y el reducido número de pacientes con ictus previo (2,6%), enfermedad vascular periférica (0,8%) o antecedentes de sangrado (0,6%). Por lo tanto, más que ser pacientes de alto riesgo, las características de la población apuntan a anatomía coronaria compleja en pacientes de bajo riesgo de eventos isquémicos y hemorrágicos. El hecho de que el tiempo medio entre la ICP y la aleatorización fuera de 17 meses también va en contra de la aparición de eventos isquémicos, puesto que el mayor riesgo de eventos tras un síndrome coronario agudo es en los primeros 12 meses.
En tercer lugar, el estudio fue diseñado para evaluar la eficacia, pero no tuvo potencia suficiente para analizar la seguridad, puesto que el sangrado fue un objetivo secundario. El sangrado se valoró según los criterios BARC (sin diferencias entre ambos grupos) y además se valoró el sangrado gastrointestinal alto (menor en el grupo de clopidogrel). La ausencia de diferencias entre ambos grupos de tratamiento en relación con el sangrado es, por lo tanto, un resultado no concluyente.
En cuarto lugar, es meritorio el análisis del genotipo de la CYP2C19. Es bien conocido que de entre los inhibidores de la bomba de protones, frecuentemente prescritos en los pacientes con doble antiagregación, el pantoprazol se metaboliza por vía de la CYP2C19. El clopidogrel necesita ser metabolizado por la CYP2C19 para convertirse en su forma activa. Esta fortaleza del estudio se ve reducida por el hecho que solo el 20% de los pacientes bajo tratamiento con clopidogrel recibieron inhibidores de la bomba de protones de manera concomitante. Por lo tanto, la ausencia de diferencias en eventos MACCE según el perfil metabolizador de la CYP2C19 se ve mermada.
Finalmente, el hecho de que la totalidad de los pacientes incluidos fueran coreanos, limita enormemente la extrapolación de resultados, teniendo poca validez externa fuera de ese contexto.
En un editorial que acompaña al artículo, Rosello Xavier et al., realizan una visión crítica interesante, fundamentándose principalmente en los inconvenientes relacionados con la baja proporción de eventos dentro del objetivo primario lo que aumenta la probabilidad de error tipo I, es decir, que se rechace la hipótesis nula (que no hay diferencias) siendo esta cierta.
Por lo tanto, el debate sigue abierto, y serán necesarios más estudios para desplazar a la aspirina del trono de la monoantiagregación en el paciente con síndrome coronario crónico.
Referencia
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- The Lancet, Volume 405, Issue 10486, 1252-1263.
Bibliografía
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- Koo B-K, Kang J, Park KW, et al. Aspirin versus clopidogrel for chronic maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention (HOST-EXAM): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, multicentre trial. Lancet 2021; 397: 2487–96.
- Kang J, Park KW, Lee H, et al. Aspirin versus clopidogrel for long-term maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention: the HOST-EXAM extended study. Circulation 2023; 147: 108–17.
- Choi KH, Park YH, Lee J-Y, et al. Efficacy and safety of clopidogrel versus aspirin monotherapy in patients at high risk of subsequent cardiovascular event after percutaneous coronary intervention (SMART-CHOICE 3): a randomised, open-label, multicentre trial. The Lancet, Volume 405, Issue 10486, 1252 - 1263
- Rossello, Xavier et al. Clopidogrel use in chronic coronary syndrome: a fragile lifelong choice. The Lancet, Volume 405, Issue 10486, 1208 - 1209
