Los betabloqueantes han sido el tratamiento inicial para la miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO) sintomática, pese a la limitada evidencia sobre su eficacia real. El aficamten es un inhibidor de la miosina cardiaca que reduce los gradientes del tracto de salida del ventrículo izquierdo, mejora la capacidad de ejercicio y alivia los síntomas cuando se añade a la medicación estándar. Sin embargo, hasta ahora no se sabía si en monoterapia podría ofrecer un mayor beneficio clínico que los betabloqueantes.
Se realizó un ensayo internacional, doble ciego y con doble placebo (double-dummy), en el que adultos con MCHO sintomática fueron aleatorizados (1:1) a recibir aficamten (5-20 mg/día) más placebo o metoprolol (50-200 mg/día) más placebo. El objetivo primario fue el cambio en el consumo máximo de oxígeno (VO₂ pico) a las 24 semanas. Entre los objetivos secundarios se incluyeron la mejoría en la clase funcional NYHA, cambios en la puntuación del cuestionario KCCQ-CSS, gradiente del TSVI con Valsalva, niveles de NT-proBNP, índice de volumen auricular izquierdo e índice de masa ventricular izquierda.
Se asignaron 88 pacientes al grupo de aficamten y 87 al de metoprolol. La edad media fue de 58 años, el 58,3% eran varones, y los gradientes medios fueron de 47 mmHg en reposo y 74 mmHg con Valsalva. A las 24 semanas, el VO₂ pico aumentó en +1,1 ml/kg/min con aficamten y se redujo en −1,2 ml/kg/min con metoprolol, con una diferencia media entre grupos de 2,3 ml/kg/min (IC 95%: 1,5-3,1; p<0,001). El aficamten mostró mayores mejoras en clase NYHA, KCCQ-CSS, gradiente del TSVI, NT-proBNP e índice de volumen auricular izquierdo. No se observaron diferencias en el índice de masa ventricular izquierda. Los eventos adversos fueron similares entre ambos grupos.
En pacientes con MCHO sintomática, aficamten en monoterapia fue superior a metoprolol en mejorar la capacidad funcional (VO₂ pico), la hemodinámica y los síntomas.
Comentario
Durante décadas, la MCHO ha representado un desafío clínico de primer orden. No solo es la forma más prevalente de la enfermedad, sino también la que concentra la mayor carga de síntomas: disnea, intolerancia al ejercicio, dolor torácico, síncope y palpitaciones, que deterioran gravemente la calidad de vida. El impacto es clínico y también económico: los pacientes con MCHO sintomática acuden a urgencias tres veces más e ingresan hasta cinco veces más que la población general, con un consumo sostenido de recursos sanitarios¹,².
El manejo clásico (pero vigente en guías de práctica clínica actuales) se ha apoyado en fármacos convencionales como betabloqueantes, calcioantagonistas o disopiramida, y en procedimientos invasivos de reducción septal cuando persisten síntomas limitantes. Sin embargo, la eficacia de estas estrategias es incompleta, en el primer caso, y no está exenta de riesgos, en el segundo. En este contexto, los inhibidores de la miosina cardiaca han irrumpido como una nueva clase terapéutica dirigida. El mavacamten fue el primero en demostrar, en el ensayo EXPLORER-HCM, su capacidad para mejorar síntomas y capacidad funcional³. Más recientemente, aficamten ha emergido como alternativa con propiedades farmacocinéticas potencialmente ventajosas y resultados prometedores en ensayos clínicos.
¿Qué sabemos de aficamten hasta ahora?
El aficamten es un inhibidor reversible de la miosina cardiaca que reduce la contractilidad del ventrículo izquierdo al disminuir el número de puentes actina–miosina dentro del sarcómero. El ensayo FOREST-HCM (fase II, extensión abierta con 41 pacientes a 48 semanas) confirmó reducciones sostenidas del gradiente obstructivo y una mejoría clínica mantenida (82% de los pacientes experimentaron una mejoría ≥1 clase NYHA respecto a la basal, con una ganancia media de ~15 puntos en el KCCQ-CSS)⁴. Posteriormente, SEQUOIA-HCM (fase III, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo; n=282) mostró a 24 semanas mejoras significativas en VO₂ pico (+1,8 vs 0,0 ml/kg/min; p<0,001), clase funcional (58,5% frente al 24,3%; p<0,001), KCCQ-CSS (diferencia +7 puntos; p<0,001), y reducción del gradiente con Valsalva (diferencia −50 mmHg; p<0,001), con mayor proporción alcanzando <30 mmHg (49,3% frente al 3,6%; p<0,001)⁵. Estos resultados se acompañaron de un perfil de seguridad aceptable, con caída de la fracción de eyección reversible tras la reducción de dosis del fármaco en un mínimo porcentaje de pacientes.
¿Qué aporta MAPLE a lo previo?
El MAPLE-HCM supone un paso adelante en la evidencia disponible: por primera vez, un inhibidor de la miosina (aficamten) se comparó directamente con un betabloqueante (metoprolol), y no contra placebo⁶.
En este estudio (fase III, internacional, aleatorizado, doble ciego, 175 pacientes con MCHO sintomática NYHA II–III, 24 semanas), la dosis de aficamten (5-20 mg/día) se ajustó según gradiente y fracción de eyección, mientras que metoprolol (50-200 mg/día) se tituló en función de la tolerancia.
Los resultados fueron consistentes y favorables a aficamten en todos los parámetros clínicos y hemodinámicos:
- VO₂ pico: +1,1 ml/kg/min con aficamten frente a −1,2 con metoprolol (p<0,001).
- Mejoría ≥1 clase NYHA: 51% frente al 26% (p<0,001).
- KCCQ-CSS: +15,8 frente al +8,7 puntos (p=0,002).
- Reducción del gradiente del TSVI con Valsalva: −40,7 mmHg frente a −3,8 mmHg (p<0,001).
- NT-proBNP: reducción media de −458 pg/ml con aficamten frente a −194 pg/ml con metoprolol (p<0,001).
El perfil de seguridad fue favorable y comparable entre ambos grupos. Un solo paciente (1%) en el brazo de aficamten presentó un descenso transitorio de la FEVI <50%, que se revirtió tras la suspensión temporal del fármaco.
La gran sorpresa, la inevitable pregunta: los betabloqueantes
El ensayo TEMPO⁷, en 2021, ya había sembrado dudas sobre la verdadera eficacia de los betabloqueantes en la MCHO. En este estudio cruzado, aleatorizado y doble ciego con 29 pacientes, metoprolol (hasta 150 mg/día) redujo de forma significativa los gradientes del TSVI en reposo (−25 mmHg), durante el ejercicio (−50 mmHg) y tras el ejercicio (−50 mmHg), además de mejorar la clase funcional NYHA (14% de los pacientes con metoprolol permanecía en clase NYHA III o superior, frente al 38% con placebo), la angina CCS y la calidad de vida medida con el KCCQ (+9 puntos; p=0,01). Sin embargo, no logró aumentar el VO₂ pico (23,7 frente a 24,0 ml/kg/min; p=0,38) ni reducir los niveles de NT-proBNP (521 frente a 494 ng/l; p=0,58)⁷. En resumen, metoprolol mejoraba síntomas y parámetros ecocardiográficos, pero no la capacidad funcional objetiva ni los biomarcadores.
En este contexto, los resultados de MAPLE-HCM resultan aún más reveladores. El metoprolol apenas redujo el gradiente con Valsalva (−3,8 mmHg), mejoró ≥1 clase NYHA en un 26% (porcentaje similar al obtenido con placebo en SEQUOIA-HCM) y aumentó la puntuación del KCCQ en +8,7 puntos (solo ligeramente superior al placebo en SEQUOIA-HCM). En cuanto al VO₂ pico, lejos de mejorar, se redujo en −1,2 ml/kg/min, en contraste con el incremento observado con aficamten. Aunque metoprolol logró una discreta reducción de NT-proBNP (−194 pg/ml), el efecto fue muy inferior al de aficamten (−458 pg/ml), con una diferencia significativa entre grupos (−264 pg/ml; p<0,001).
No pocos clínicos nos hemos visto sorprendidos por este efecto tan limitado, teniendo en mente la mejoría clínica y hemodinámica que sí hemos observado en algunos pacientes en la práctica real. Esta sorpresa (casi resistencia, podría reconocerse) conduce inevitablemente a dos preguntas:
- ¿Fue un problema de dosis en MAPLE? Todo indica que no. Dos de cada tres pacientes recibieron ≥150 mg/día y un tercio alcanzó la dosis máxima de 200 mg/día. La modesta eficacia observada difícilmente puede explicarse por infradosificación.
- ¿Estamos ante un efecto de clase de los betabloqueantes? La evidencia aleatorizada moderna fuera de metoprolol es muy escasa. Pequeños estudios con nadolol o bisoprolol han mostrado mejoría sintomática, pero sin un impacto claro en parámetros hemodinámicos o funcionales objetivos. Además, en EXPLORER-HCM los betabloqueantes como clase parecieron atenuar la ganancia de VO₂ pico con mavacamten, probablemente por incompetencia cronotrópica³. Podría, por tanto, tratarse de un efecto de clase, aunque se necesitan más estudios para confirmarlo.
¿Qué falta por saber?
Más allá de la cuestión fundamental sobre los betabloqueantes (¿estamos tratando a nuestros pacientes con fármacos cuyo efecto real es comparable al placebo?), siguen abiertas varias incógnitas en torno a aficamten. Necesitamos conocer sus efectos a largo plazo, su impacto en eventos clínicos mayores (mortalidad, hospitalizaciones, riesgo arrítmico), así como su comparación directa con mavacamten. Y, no menos relevante, será imprescindible disponer de estudios de coste-efectividad y de accesibilidad en distintos sistemas sanitarios, que determinen si los beneficios demostrados en los ensayos podrán trasladarse de manera realista a la práctica clínica.
Conclusión
La MCHO sigue siendo una entidad de enorme carga clínica y económica. El MAPLE-HCM confirma lo esperado: el aficamten se consolida como una opción terapéutica eficaz y segura para pacientes sintomáticos no controlados con el tratamiento convencional. Lo inesperado, y quizá más relevante, es el pobre rendimiento del metoprolol, que cuestiona el papel real de los betabloqueantes, hasta ahora considerados fármacos de primera línea en las guías. El ensayo abre un debate incómodo pero necesario: ¿ha llegado el momento de replantear nuestra estrategia terapéutica en la MCHO y reconsiderar el verdadero lugar de los betabloqueantes?
Referencia
Aficamten or metoprolol monotherapy for obstructive hypertrophic cardiomyopathy
- Pablo Garcia-Pavia, Martin S Maron, Ahmad Masri, Bela Merkely, Michael E Nassif, Maria Luisa Peña-Peña, Roberto Barriales-Villa, Ozlem Bilen, Melissa Burroughs, Brian Claggett, Juan Pablo Costabel, Edileide de Barros Correia, Anne M Dybro, Perry Elliott, Sheila M Hegde, Neal K Lakdawala, Gregory D Lewis, Amy Mann, Zi Michael Miao, Ajith Nair, Steen H Poulsen, Patricia Reant, P Christian Schulze, Scott D Solomon, Andrew Wang, Regina Sohn , Indrias Berhane, Stephen B Heitner, Daniel L Jacoby, Stuart Kupfer, Fady I Malik, Amy Wohltman, Michael A Fifer; MAPLE-HCM Investigators.
- N Engl J Med. 2025;393(10):949-960. doi:10.1056/NEJMoa2504654.
Bibliografía
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- Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;396:759-769.
- Saberi S, Heitner SB, Power Berger P, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Aficamten in Patients With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Results From the FOREST-HCM Trial. Circulation. 2025;151:17-29.
- Garcia-Pavia P, Maron MS, Masri A, et al. Aficamten or Metoprolol Monotherapy for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025;393(10):949-960.
- Saberi S, Olivotto I, Jacoby D, et al. Aficamten vs Metoprolol in Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: The MAPLE-HCM Randomized Clinical Trial. Circulation. 2025;151:30-42.
- Dybro AM, Rasmussen TB, Nielsen RR, et al. Randomized trial of metoprolol in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy (TEMPO). J Am Coll Cardiol. 2021;78:2505-2517.
