La miocardiopatía hipertrófica (MCH) se ha considerado tradicionalmente una enfermedad de base genética monogénica, producida por variantes patogénicas en genes sarcoméricos. No obstante, existe creciente evidencia de que el espectro genético de la MCH es mucho más complejo.

Las variantes de efecto intermedio (intermediate-effect variants, IEV) son variantes genéticas de baja penetrancia y tamaño de efecto moderado, con una frecuencia poblacional mayor que la de las variantes patogénicas, pero que a su vez se encuentran sobrerrepresentadas en pacientes con MCH. Los autores del presente estudio evalúan el papel de las IEV y su contribución a la compleja arquitectura genética de la MCH.

Para ello, analizaron 14 genes asociados a MCH (9 sarcoméricos y 5 no sarcoméricos) en 11.991 pacientes europeos con MCH frente a dos grupos control: una primera cohorte de 4.031 controles internos de ascendencia genética comparable y sin miocardiopatía, y una cohorte externa de más de 590.000 individuos del subgrupo europeo no finlandés de la base poblacional gnomAD.

Los autores identificaron 14 IEV en 8 genes, presentes en el 6,1% de los pacientes con MCH, y estimaron que su contribución a la carga genética de la enfermedad era del 4,9% (intervalo de confianza del 95%: 3,2-6,7).

Comparados con los pacientes «genotipo-negativo» (sin variantes monogénicas ni IEV), los portadores de IEV habían sido diagnosticados a edad más temprana, presentaban mayores grosores parietales y mayor incidencia de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE) en el seguimiento. Además, aquellos pacientes en los que coexistían una variante monogénica y una IEV presentaban un fenotipo más agresivo que aquellos que solo tenían una variante monogénica causal. De forma llamativa, este grupo presentó una supervivencia libre de MACE similar a aquellos pacientes portadores de dos variantes monogénicas, el subgrupo en el que se observaban los fenotipos más graves.

Los autores concluyen que las variantes de efecto intermedio constituyen una parte relevante de la carga genética de la MCH y además ejercen un efecto modulador sobre el fenotipo y la incidencia de eventos, especialmente cuando coexisten con variantes monogénicas causales. Por estos motivos, proponen considerar su inclusión en la evaluación genética de los pacientes con MCH.

.@peiro_belen: "Las variantes de efecto intermedio emergen como un componente clave en la arquitectura genética de la miocardiopatía hipertrófica, aportando nuevos elementos al modelo clásico centrado en las variantes monogénicas". #BlogSEC @jovenesSEC Comparte en

Comentario

En los últimos años, los avances en genética han puesto de manifiesto que la MCH no puede explicarse únicamente por variantes patogénicas en genes sarcoméricos, sino que responde a una arquitectura genética considerablemente más compleja. Un ejemplo de ello es la reciente demostración de la implicación de genes no sarcoméricos (ALPK3, CSRP3, FHOD3 y TRIM63) en la fisiopatología de la enfermedad^1-3.

A pesar de estos avances, la rentabilidad del estudio genético en los pacientes con MCH sigue siendo limitada. En la mayoría de los estudios, solo un 25-50% de los pacientes evaluados presenta una variante monogénica capaz de explicar el fenotipo^4-5. En este contexto surge el interés por las variantes genéticas de efecto intermedio, que se ha sugerido que podrían modular la penetrancia y gravedad de la MCH causada por variantes monogénicas⁶, e incluso contribuir al fenotipo en ausencia de estas⁷.

Esta hipótesis apoya la visión de la MCH como un continuum, en el que en un extremo se encuentran las variantes raras de alta penetrancia responsables de los casos monogénicos clásicos, y en el otro, los polimorfismos comunes de pequeño efecto, pero con impacto «acumulativo», evaluables mediante puntuaciones de riesgo poligénico. Entre ambos extremos se encuentran las variantes de efecto intermedio: variantes genéticas con una frecuencia poblacional mayor a la de las variantes patogénicas, tamaño de efecto moderado y baja penetrancia.

El presente estudio evalúa la presencia y contribución al fenotipo de las IEV en la mayor cohorte analizada hasta la fecha, integrando genes sarcoméricos y no sarcoméricos, y comparando a los pacientes con MCH con controles internos y externos. Para identificar estas variantes, los autores se centraron en variantes missense de frecuencia intermedia presentes tanto en casos como en controles, pero enriquecidas en pacientes con MCH. Identificaron un total de 14 IEV en 8 genes, presentes en aproximadamente el 6% de los pacientes, y estimaron que su contribución a la carga genética de la MCH era de alrededor del 5%. Llama especialmente la atención que el 65% de las IEV aisladas se localizaron en genes no sarcoméricos (FHOD3, FLNC y TRIM63); entre ellas, la variante p.Arg637Gln en FHOD3 fue la más frecuente, identificada en el 49,3% de los probandos portadores de una IEV.

Los autores demuestran, además, un gradiente fenotípico consistente: los pacientes genotipo negativo muestran el fenotipo más leve; los portadores de IEV aisladas presentan una afectación intermedia; y aquellos con IEV combinadas con variantes monogénicas exhiben una evolución más agresiva, con mayor hipertrofia, diagnóstico más precoz y peor pronóstico. Este hallazgo es especialmente relevante teniendo en cuenta la marcada heterogeneidad fenotípica que caracteriza a la MCH.

.@peiro_belen: "Las variantes de efecto intermedio modulan la expresión fenotípica y la incidencia de eventos adversos en los pacientes con miocardiopatía hipertrófica, subrayando su papel como pieza clave en la genética de la enfermedad. #BlogSEC @jovenesSEC Comparte en

La identificación de IEV plantea un gran desafío, no solo porque su validación funcional es compleja, sino también porque su detección depende en gran medida de las cohortes de casos y controles utilizadas. En este sentido, una de las grandes fortalezas del estudio, aparte de su gran tamaño muestral, es el uso de controles internos emparejados por ancestría, reduciendo así posibles sesgos derivados de diferencias en la frecuencia alélica entre poblaciones genéticamente diferentes. Como limitaciones podríamos destacar que el análisis se restringió a 14 genes, pudiendo haber pasado por alto variantes de efecto intermedio en otros genes «emergentes». Además, no se realizaron estudios funcionales, si bien algunas de las variantes descritas ya habían sido evaluadas funcionalmente en otros trabajos. Tampoco se consideraron puntuaciones de riesgo poligénico, que podrían potencialmente interactuar con estas variantes para modular el fenotipo.

En conclusión, el presente trabajo refuerza la noción de que la MCH no es únicamente una enfermedad mendeliana de causa monogénica, sino un espectro en el que múltiples variantes, con efectos de distinta magnitud, interactúan entre sí y con el contexto clínico y ambiental para determinar la expresión de la enfermedad. Reconocer el papel de las IEV contribuirá, sin lugar a dudas, a mejorar la interpretación genética y el manejo de los pacientes con MCH y sus familiares.

Referencia

Redefining the genetic architecture of hypertrophic cardiomyopathy: role of intermediate-effect variants

• Soledad García Hernandez, Luis de la Higuera Romero, Adrian Fernandez, Maria Luisa Peña Peña, Nerea Mora-Ayestaran, María Teresa Basurte-Elorz, Jose María Larrañaga-Moreira, Ivonne Cárdenas Reyes, Eduardo Villacorta, Maria Valverde-Gómez, Alicia Baustista-Paves, Elena Veira Villanueva, Martín Ortiz-Genga, Alex Lipov, Noel Brogger, María Sabater Molina, Eduardo Moreno-Escobar, Luis Ruiz-Guerrero, Petros Syrris, Xusto Fernández, Jesús Piqueras-Flores, Almudena Amor Salamanca, Connie R Bezzina, Perry M Elliott, Roberto Barriales-Villa, Juan Ramon Gimeno-Blanes, Pablo García-Pavía, Roddy Walsh, Juan Pablo Ochoa.
• Circulation. 2025 Oct 14;152(15):1060-1075.

Bibliografía

1. Lopes LR, Garcia-Hernández S, Lorenzini M, Futema M, Chumakova O, Zateyshchikov D, Isidoro-Garcia M, Villacorta E, Escobar-Lopez L, Garcia-Pavia P, et al. Alpha-protein kinase 3 (ALPK3) truncating variants are a cause of autosomal dominant hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2021;42:3063–3073. doi: 10.1093/eurheartj/ehab424
2. Ochoa JP, Sabater-Molina M, García-Pinilla JM, Mogensen J, Restrepo-Córdoba A, Palomino-Doza J, Villacorta E, Martinez-Moreno M, Ramos-Maqueda J, Zorio E, et al. Formin homology 2 domain containing 3 (FHOD3) is a genetic basis for hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2018;72:2457–2467. doi: 0.1016/j.jacc.2018.10.001
3. Salazar-Mendiguchía J, Ochoa JP, Palomino-Doza J, Domínguez F, Díez-López C, Akhtar M, Ramiro-León S, Clemente MM, Pérez-Cejas A, Robledo M, et al; GENESCOPIC Research Group. Mutations in TRIM63 cause an autosomal-recessive form of hypertrophic Heart. 2020;106:1342–1348. doi: 10.1136/heartjnl-2020-316913.
4. Van Driest SL, Ommen SR, Tajik AJ, Gersh BJ, Ackerman MJ. Yield of genetic testing in hypertrophic cardiomyopathy. Mayo Clin Proc. 2005;80:739–744. doi: 10.1016/S0025-6196(11)61527-9
5. Hathaway J, Heliö K, Saarinen I, Tallila J, Seppälä EH, Tuupanen S, Turpeinen H, Kangas-Kontio T, Schleit J, Tommiska J, et al. Diagnostic yield of genetic testing in a heterogeneous cohort of 1376 HCM patients. BMC Cardiovasc Disord. 2021;21:126. doi: 10.1186/s12872-021-01927-5
6. Meisner JK, Renberg A, Smith ED, Tsan Y-C, Elder B, Bullard A, Merritt OL, Zheng SL, Lakdawala NK, Owens AT, et al. Low penetrance sarcomere variants contribute to additive risk in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2025;151:783–798. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069398
7. Harper AR, Goel A, Grace C, Thomson KL, Petersen SE, Xu X, Waring A, Ormondroyd E, Kramer CM, Ho CY, et al; HCMR Investigators. Common genetic variants and modifiable risk factors underpin hypertrophic cardiomyopathy susceptibility and expressivity. Nat Genet. 2021;53:135–142. doi: 10.1038/s41588-020-00764-0