No está claro si la reducción de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y del colesterol remanente tiene un efecto beneficioso sobre la aterosclerosis coronaria. El olezarsen, un oligonucleótido antisentido dirigido contra la apolipoproteína C-III, reduce los triglicéridos en aproximadamente un 60% y el colesterol remanente en aproximadamente un 70%, tiene un efecto neutro sobre el colesterol LDL (cLDL) y reduce la apolipoproteína B (apoB) en aproximadamente un 15% en la hipertrigliceridemia moderada.
Se realizó un estudio de angiografía coronaria por tomografía computarizada (CCTA) dentro del ensayo Essence-TIMI 73b, un ensayo aleatorizado y controlado con placebo de olezarsen frente a placebo en el que se inscribió a pacientes entre noviembre de 2022 y febrero de 2024. Los criterios de inclusión fueron triglicéridos ≥150 mg/dl (2,26 mmol/l), presencia o alto riesgo de enfermedad cardiovascular y placa no calcificada en la CCTA basal. El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual desde el inicio hasta los 12 meses en el volumen de placa no calcificada (NCPV).
De los 468 participantes (349 con olezarsen y 119 con placebo), la mediana de edad fue de 63 años (IQR 56-70); el 31% eran mujeres y el 97% recibía tratamiento hipolipemiante. La mediana de los triglicéridos al inicio del estudio fue de 249 mg/dl (IQR 197-331), y el colesterol residual fue de 53 mg/dl (IQR 38-76). La mediana del NCPV basal fue de 125,3 mm³ (IQR 63,2-213,3). A los 6 meses, el olezarsen redujo los triglicéridos en un 63,%, el colesterol remanente en un 71,9 % y la apolipoproteína B en un 16,0 % con respecto al placebo, sin diferencias en el cLDL. El cambio porcentual en el NCPV con olezarsen desde el inicio hasta el mes 12 no difirió entre el olezarsen y el placebo (diferencia media de mínimos cuadrados ajustada al placebo: 2,98%, intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: −3,4 a 9,3; p 0,36). No se observaron diferencias significativas entre el olezarsen y el placebo en cuanto a los cambios en los volúmenes de placa de baja atenuación, calcificada o total a los 12 meses.
A pesar de la reducción sustancial de los triglicéridos y del colesterol residual, el tratamiento con olezarsen durante 12 meses, además del tratamiento hipolipemiante estándar, en pacientes con hipertrigliceridemia en su mayoría moderada no afectó al volumen de placa coronaria no calcificada.
Comentario
Existe un creciente interés en buscar las mejores opciones terapéuticas para los pacientes con valores moderadamente elevados de triglicéridos (entre 150 y 500 mg/dl) ya que se ha identificado, claramente, que estos pacientes tiene mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares. Este artículo sobre el efecto de la inhibición de APOC3 con olezarsen en la aterosclerosis coronaria es especialmente relevante porque pone a prueba una hipótesis muy atractiva de la aterosclerosis y la teoría: ¿qué efecto tiene la reducción intensa de los triglicéridos y del colesterol remanente sobre la aterosclerosis coronaria? Los resultados muestran que, aunque olezarsen logró descensos muy marcados en triglicéridos, colesterol remanente y también una reducción moderada de apoB, no produjo cambios significativos en el volumen de placa no calcificada a los 12 meses.
Este hallazgo es bastante relevante porque recuerda, una vez más, que no siempre una mejoría muy llamativa en el perfil lipídico implica beneficios anatómicos o clínicos. El estudio cuestiona, al menos parcialmente, la idea de que las lipoproteínas ricas en triglicéridos tengan un impacto aterogénico tan superior al de LDL como algunos trabajos habían sugerido. Si esa superioridad fuera tan marcada, cabría esperar algún efecto visible sobre la progresión de la placa tras una reducción tan intensa.
Sin embargo, los autores también son prudentes y eso fortalece el trabajo. No concluyen que la estrategia sea fútil, sino que señalan varias posibles explicaciones para los resultados neutros: el seguimiento pudo ser demasiado corto, la mayoría de los pacientes ya recibía tratamiento hipolipemiante intensivo y la reducción de apoB fue relativamente modesta en comparación con la conseguida por estatinas o inhibidores de PCSK9. Por otra parte, sabemos que los triglicéridos moderadamente elevados suelen asociarse a la resistencia insulínica y la inflamación de bajo grado crónica que sí se modifican con otras estrategias farmacológicas, como el isopento de etilo y las estatinas.
En conjunto, se trata de un estudio sólido, bien diseñado y clínicamente relevante que, aunque supone un paso atrás en esta vía terapéutica sí deja abiertas muchas puertas a futuras hipótesis y vías de investigación. La principal fortaleza radica en mostrar que reducir triglicéridos de forma drástica no parece suficiente para frenar la aterosclerosis coronaria en el corto plazo. Igualmente, pone de manifiesto que en caso de investigarse efectos clínicamente relevantes deberán hacerse con seguimientos a largo plazo. Posiblemente, el tratamiento de los pacientes con valores moderadamente elevados de triglicéridos deba dirigirse la causa de esta elevación (obesidad, resistencia insulínica, alteraciones metabólicas, etc.) y bloquear los mecanismos por los que los triglicéridos aceleran la aterosclerosis, como son la disfunción endotelial, la inflamación y la lipotoxicidad.
Referencia
- Nicholas A Marston, Brian A Bergmark, Thomas A Prohaska, Filipe A Moura, Andre Zimerman, Veronica J Alexander, Yu Mi Kang, Julia Weinland, Xinhui Ran, Sabina A Murphy, Shuanglu Zhang, Dan Li, Maciej Banach, Erik S G Stroes, Robert Kiss, Daniel Gaudet, Michal Vrablik, Assen Goudev, Jeroen J Bax, Matthew J Budoff, Borek Foldyna, Michael T Lu, Sotirios Tsimikas, Robert P Giugliano, Marc S Sabatine.
- Circulation. 2026; online
