El estudio Heart-2 es un ensayo fase I en que se evaluó la seguridad y eficacia de VERVE-102, una terapia de edición génica diseñada para inactivar permanentemente el gen PCSK9 a nivel hepático mediante una sola administración endovenosa.
Al igual que otras terapias génicas, el fármaco está compuesto por un vector que en este caso es una nanopartícula lipídica con un ligando GalNAc que aumenta su afinidad por hepatocitos. El vector libera en el citosol dos componentes: una cadena de ARNm y un ARN guía. El ARNm se traduce en los ribosomas a una proteína de edición de bases de adenosina (ABE) que se une al ARN guía que localiza una secuencia específica del gen PCSK9 en el núcleo. Una vez posicionado, produce un cambio de bases en el ADN que condiciona la introducción de un codón de STOP prematuro de forma permanente en el gen bloqueando su traducción a proteína.
En el estudio se incluyeron 35 adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota o cardiopatía isquémica precoz (definida como ≤55 años en varones y ≤65 en mujeres) que presentaban unos niveles basales de cLDL ≥70 mg/dl bajo tratamiento oral máximo (91% estatinas, 43% ezetimiba); se excluyeron pacientes en tratamiento con otros tratamientos inhibidores de PCSK9.
Se evaluó la administración endovenosa única de dosis ascendentes del fármaco desde 0,3 mg/kg a 1,0 mg/kg utilizando un protocolo de premedicación que incluía corticoides y antihistamínicos.
Como principales efectos adversos, se registraron reacciones infusionales grado 1 en cinco pacientes que no requirieron tratamiento y dos reacciones grado 2 que requirieron la administración adicional de paracetamol o antihistamínicos. Se observó también una discreta elevación de transaminasas que superó el umbral de dos veces el límite alto del valor de normalidad en tres pacientes.
La eficacia fue dosis-dependiente alcanzando una mayor reducción media de cLDL del 62% en pacientes que recibieron la dosis de 1,0 mg/kg. Dichos cambios se mantuvieron estables por encima del año de seguimiento.
Comentario
Los resultados de este estudio son un paso más hacia la incorporación de las terapias de edición génica en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, hay algunos puntos sobre los que sería recomendable profundizar.
En primer lugar, tal y como el nombre de la molécula indica, existió un fármaco previo llamado VERVE-101 con un mecanismo de acción similar que también fue evaluado en un ensayo fase I. A diferencia de VERVE-102, en dicho ensayo se reportó un episodio significativo de hepatitis y trombocitopenia asociadas al fármaco en un mismo paciente que, a pesar del carácter transitorio, llevó al promotor a detener el reclutamiento y priorizar los ensayos con este nuevo fármaco1. VERVE-102 presenta modificaciones en la nanopartícula lipídica que ofrecen un mejor perfil de seguridad.
Hasta el momento, la seguridad ha sido la principal limitación para el desarrollo de terapias génicas de forma global desde el inicio de su desarrollo en la década de 1990. En particular, la respuesta inmunogénica de los receptores a elementos de los diferentes vectores empleados a pesar de utilizar diferentes pautas de inmunosupresión profiláctica. Los resultados de seguridad en ensayos con mayor tamaño muestral y eventualmente en la práctica clínica serán claves para definir el recorrido de este tipo de fármacos.
Por último, a pesar de la evidencia previa sobre resultados clínicos de fármacos inhibidores de PCSK9 de otros grupos terapéuticos, será imprescindible demostrar el beneficio clínico de la edición génica en términos de eventos cardiovasculares comparados con otros tratamientos hipolipemiantes actualmente aprobados. Incluso si potencialmente pudieran remplazar a las estatinas como tratamiento de primera línea en la prevención cardiovascular dadas las ventajas inherentes a un fármaco de administración única de por vida.
Referencia
In vivo base editing of PCSK9 with VERVE-102 for hypercholesterolemia
- Scott B. Vafai, Jörg Täubel, Thomas Ashdown, Riyaz S. Patel, Sadaf Diamondali, Jaimini Cegla, Handrean Soran, Bilal Bashir, Alexander Abitbol, Daniel Gaudet, Alex Lauzière, Liam R. Brunham, David E. Newby, Stephen J. Nicholls, Russell S. Scott, Jane Kerr, Jean‑Claude Tardif, Catherine Lunken, Steve E. Humphries, Verena Karsten, Patrick D. Tyler, Xinyan Zhang, Nidal Huniti, Patrick A. Flight, Chelsey L. Jensen, Rick Falzone, Joseph C. Biedenkapp, Troy Lister, Leslie E. Stolz, Amit V. Khera, and Sekar Kathiresan.
- Published May 25, 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2601283.
Bibliografía
- Greenberg B, Taylor M, Adler E, Colan S, Ricks D, Yarabe P, Battiprolu P, Shah G, Patel K, Coggins M, Carou-Keenan S, Schwartz JD, Rossano JW. Phase 1 Study of AAV9.LAMP2B Gene Therapy in Danon Disease. N Engl J Med. 2025 Mar 6;392(10):972-983. doi: 10.1056/NEJMoa2412392. Epub 2024 Nov 18. PMID: 39556016.
