Estudio que analiza la expresión de diferentes proteínas en pacientes sometidos a reemplazo valvular aórtico en muestras de sangre obtenidas años antes en un estudio poblacional y su relación con la enfermedad coronaria.

La estenosis aórtica (EAo) es la indicación más frecuente para la cirugía valvular ya que la EAo no tratada se asocia a una alta mortalidad. El sustrato etiológico de la EAo es desconocido. Los estudios previos en humano se basaron típicamente en caso-control. Los biomarcadores identificados en estudios prospectivos podría conducir a una nueva visión de los mecanismos implicados en esta patología.

En una gran población con muestras de sangre obtenidas, se identificaron 334 pacientes que posteriormente se sometieron a cirugía por EAo (edad mediana 59,9 (10,4) en el inicio y 68,3 (12,7) en el momento de la cirugía. Por cada caso se asociaron 2 controles apareados. El plasma fue analizado con un ensayo por extensión de proximidad (PEA) para realizar un screening de 92 proteínas cardiovasculares candidatas. Se utilizaron modelos de regresión logística condicional para determinar las asociaciones entre cada proteína y la EAo con corrección por comparaciones múltiples. Un grupo separado de 106 casos adicionales y 212 controles apareados se utilizó para la validación.

Seis proteínas (factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF-15, galectina-4, factor de von Willebrand, receptor A de interleukina 17, proteína 1 del receptor de transferrina (TR) y proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 –PCSK9-) se asociaron con el estado de caso en la cohorte de detección; odd ratios (OR) de 1,25-1,27 por incremento de desviación estándar en la señal de la proteína. El ajuste de los modelos multivariados para los factores de riesgo cardiovascular clásicos ofreció resultados similares. Los subanálisis de los tripletes referentes de caso (n = 133) no mostró enfermedad coronaria visible (EC) en el momento de la enfermedad en el caso índice, soportado por las asociaciones entre EAo y el GDF-15 (OR: 1,40; [1,10, 1,78]) y galectina-4 (OR 1,27 [1,02, 1,59]), pero estas asociaciones se atenuaron tras excluir a los individuos que donaron muestras de sangre en los 5 años previos a la cirugía. En los tripletes (n = 201) que incluyeron los casos índice con enfermedad coronaria en el momento de la cirugía, las 6 proteínas se asociaron de forma robusta con el estado de caso en todos los análisis de sensibilidad. En el estudio de validación se replicaron todas la asociaciones de las proteínas con EAo excepto una (receptor A de interleukina 17) en pacientes con enfermedad coronaria concurrente pero no en pacientes sin enfermedad coronaria.

Este estudio aporta evidencia de que 5 proteínas estaban alteradas años antes de la cirugía de EAo y estas asociaciones parecen estar relacionadas con enfermedad aterosclerótica.

Comentario

La EAo es una enfermedad muy prevalente en la población general y especialmente en pacientes ancianos. Es una enfermedad con un desarrollo lento, caracterizado por el engrosamiento y calcificación de la válvula aórtica que determina su obstrucción, apareciendo los síntomas tras varios años del inicio del proceso patológico. El único tratamiento claramente efectivo es el reemplazo valvular por una prótesis, siendo de hecho este procedimiento el segundo más frecuente en la cirugía cardiaca.

La etiología de la calcificación no es claramente conocida y aunque se ha atribuido clásicamente a un proceso degenerativo de causa mecánica, parece que están implicados factores inflamatorios y comunes con la aterosclerosis, ya que los análisis histopatológicos demuestran características similares. Parece pues que se trata de un proceso biológico activo con inflamación y remodelado de la matriz extracelular que deriva en la formación de hueso ectópico o calcificación.

Este estudio intenta identificar biomarcadores de la EAo mediante el análisis de pacientes incluidos en un estudio poblacional con donación de muestras sanguíneas mediante un análisis de caso-control tras identificar a los pacientes que tuvieron que someterse a reemplazo valvular por EAo. Asimismo analizaron las diferencias entre estos biomarcadores en función de la presencia de enfermedad coronaria para determinar las características comunes entre estas dos patologías.

Se analizaron 90 proteínas ya identificadas como implicadas en enfermedades cardiovasculares mediante una técnica conocida como proximity extension assay (PEA) análoga a los arrays de detección genética.

Los resultados más importantes de este estudio fueron:

• Se identificaron alteraciones en 4 proteínas asociadas con el desarrollo de EAo: factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF-15), galectina-4, factor de von Willedrand, y proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 –PCSK9.
• Dos de estas proteínas, GDF-15 y galectina-4, estaban alteradas en pacientes con enfermedad coronaria en la cohorte de descubrimiento, pero no en la de validación.
• Los niveles de la proteína 1 del receptor de la transferrina (TR) se asociaron con el desarrollo de EAo en pacientes con enfermedad coronaria en ambas cohortes.
• El GDF-15 y la galectina-4 perdieron la asociación con EAo en pacientes con más de 5 años entre la intervención y la cirugía.

Este estudio tiene varias vertientes de interpretación. Por un lado, la temporal: de las 6 proteínas identificadas, GDF-15 y la galectina-4 solo aparecen elevadas en pacientes con poco tiempo de evolución entre la toma de muestras y la cirugía, lo que parece estar en relación con que son proteínas que se expresan como consecuencia del estrés al que está sometido el miocardio y el endotelio, por tanto, podría considerarse como potenciales biomarcadores de diagnóstico precoz y/o de progresión de enfermedad.

Por otro lado, los cambios en la expresión de otras 3 proteínas (vWF, PCSK9 y GDF-15) se han identificado en pacientes con enfermedad coronaria, datos que se confirman en la cohorte con enfermedad coronaria visible y que podrían justificar su sobreexpresión, siendo poco específicos de la EAo.

Estos datos nos permiten la identificación de potenciales biomarcadores de diagnóstico precoz, extensión y pronóstico en la EAo que ayudarán a un mejor manejo de estos pacientes, pero aún más importante es que permiten un mejor conocimiento de la etiopatogenia de esta enfermedad para el desarrollo de nuevas dianas farmacológicas, que permitan el desarrollo de tratamientos más efectivos y menos invasivos.

Referencia

Proteomic Biomarkers for Incident Aortic Stenosis Requiring Valvular Replacement

• Johan Ljungberg, Mikael Janiec, Ingvar A. Bergdahl, Anders Holmgren, Johan Hultdin, Bengt Johansson, Ulf Näslund, Agneta Siegbahn, Tove Fall, Stefan Söderberg.
• Circulation. 2018;CIRCULATIONAHA.117.030414, originally published February 27, 2018.