La digoxina es un fármaco ampliamente utilizado en pacientes con fibrilación auricular (FA). El objetivo de este estudio fue explorar si el uso de digoxina se asocia independientemente con una mayor mortalidad en pacientes con FA y si esta asociación se modifica por la insuficiencia cardiaca o la digoxinemia.
La asociación entre el uso de digoxina y la mortalidad se determinó en 17.892 pacientes utilizando un análisis ajustado por propensity score y en los nuevos usuarios, de digoxina durante el ensayo con participantes control por propensity score. Los autores investigaron la asociación independiente entre la concentración de digoxina y la mortalidad tras un ajuste multivariado.
En la base de datos, 5.824 (32,5%) pacientes estaban en tratamiento con digoxina. El uso de digoxina basal no se asoció con un mayor riesgo de muerte (RR ajustado: 1,09; IC 95%: 0,96-1,23; p = 0,19. Sin embargo, los pacientes con una digoxinemia ≥ 1,2 ng/ml tuvieron un incremento del riesgo de mortalidad del 56% (RR ajustado: 1,56; IC 95%: 1,20-2,04) comparado con aquellos que no estaban en tratamiento con digoxina. Al analizar la digoxinemia como una variable continua cada incremento de 0,5 ng/ml se asoció con un incremento del 19% en el RR ajustado de mortalidad (p = 0,0010); siendo estos resultados similares en pacientes con y sin insuficiencia cardiaca. Comparado los controles emparejado por propensity score el riesgo de muerte (RR ajustado: 1,78; IC 95%: 1,37-2,31) y de muerte súbita (RR ajustado: 2,14; IC 95%: 1,11-4,12) fue significativamente mayor en nuevos usuarios de digoxina.
En pacientes con FA tratados con digoxina, el riesgo de muerte se asoció de forma independiente a la digoxinemia y fue mayor en pacientes con valores ≥ 1,2 ng/ml. El inicio de tratamiento con digoxina se asoció independientemente a una mayor mortalidad en pacientes con FA sin diferencias según la presencia de insuficiencia cardiaca.
Comentario
La digoxina es el fármaco clásico en el tratamiento de la fibrilación auricular y podríamos decir, el más antiguo dentro de la farmacopea cardiovascular, desde su aislamiento en 1930 de la Digitalis purpurea. A pesar de los posibles efectos beneficiosos derivados de sus propiedades farmacológicas (vagotónico, parasimpaticolítico, cronotrópico negativo, inotrópico positivo…) presenta un margen terapéutico muy estrecho y un gran abanico de efectos secundarios que van desde la visión verde hasta su capacidad para producir todo tipo de arritmias.
La ausencia de datos de ensayos clínicos robustos y los datos contradictorios de estudios observacionales o metaanálisis, en cuanto a la verdadera efectividad de la digoxina en fibrilación auricular, hace que las guías clínicas la sigan manteniendo como indicación I para el control de frecuencia de fibrilación auricular.
Los autores de este artículo intentan contestar a la pregunta de que si la digoxina influye en la mortalidad en pacientes con fibrilación auricular, tanto con insuficiencia cardiaca como sin ella. Para ello toman los 5.824 pacientes en tratamiento con digoxina en el ensayo ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) y realizan dos análisis diferenciados. Por un lado toman los pacientes que ya estaban en tratamiento con digoxina en la aleatorización y los comparan con una cohorte similar apareada por propensity score. Estos pacientes, ya en tratamiento, podrían presentar un sesgo de supervivencia por lo que el otro análisis realizado es con los pacientes que iniciaron tratamiento con digoxina durante el estudio. Asimismo, realizan análisis según la presencia de insuficiencia cardiaca y en función de los niveles de digoxinemia (tanto de forma continua como dicotómica para valores ≥ 1,2 ng/ml). Así, los resultados fundamentales fueron:
- Los pacientes en tratamiento crónico con digoxina en el momento de la aleatorización no presentaron mayor mortalidad aunque sí aquellos con digoxinemia ≥ 1,2 ng/ml, aumentándose en un 56% comparado con pacientes sin digoxina.
- Cada incremento de la digoxinemia de 0,5 ng/ml se asoció con un 19% de aumento de mortalidad tanto en pacientes con insuficiencia cardiaca como sin ella.
- El inicio tratamiento con digoxina durante el estudio se relacionó con una mayor mortalidad y mayor riesgo de muerte súbita.
- Estos datos podrían ser suficientes para restringir de una forma muy considerable la prescripción de este fármaco. A pesar de que el estudio se ha planteado siguiendo una metodología impecable no debemos olvidar que se trata de un subestudio, no preespecificado, con grupo control apareado por propensity score y con los posibles sesgos que todo ello implica.
Aun así, parece sensato concluir que en pacientes con fibrilación auricular existe poco beneficio y un riesgo significativo de daño por lo que la indicación de digoxina parece quedar relegada a una posición residual. En estos pacientes una estrategia de cambio por otros bradicardizantes parece la más adecuada o, en su defecto, intentar un inicio progresivo y cauteloso con monitorización estrecha de la digoxinemia. También es de reseñar que la presencia de insuficiencia cardiaca no supone una mayor indicación para su prescripción.
En 2019 tendremos los datos del ensayo RATE-AF, que compara digoxina frente a bisoprolol y aportará más luz acerca de este asunto, aunque los resultados que se presentan en el estudio que hoy comentamos serán más robustos en cuanto a seguridad, ya que el RATE-AF no incluirá suficientes pacientes como para asumir conclusiones de seguridad.
Como señala el doctor Turakhia en el editorial que acompaña al artículo, quizá sea hora de dejar la dedalera (o Digitalis purpurea) en el jardín y en los libros de historia y sacarla de la consulta médica.
Referencia
Digoxin and Mortality in Patients With Atrial Fibrillation
- Renato D. Lopes, Roberto Rordorf, Gaetano M. De Ferrari, Sergio Leonardi, Laine Thomas, Daniel M. Wojdyla, Peter Ridefelt, John H. Lawrence, Raffaele De Caterina, Dragos Vinereanu, Michael Hanna, Greg Flaker, Sana M. Al-Khatib, Stefan H. Hohnloser, John H. Alexander, Christopher B. Granger, Lars Wallentin and for the ARISTOTLE Committees and Investigators.
- Journal of the American College of Cardiology Mar 2018, 71 (10) 1063-1074; DOI: 10.1016/j.jacc.2017.12.060.
