La quimioterapia con antraciclinas se asocia a cardiotoxicidad. En estudios observacionales previos se ha descrito que el inicio de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y betabloqueantes de manera precoz evita el desarrollo de cardiotoxicidad.
Aun así, la evidencia publicada es observacional, abierta y combinada con IECA, con lo que el rol de los betabloqueantes en su prevención es controvertido. De hecho, en el ensayo PRADA, el metoprolol no consiguió demostrar un beneficio claro.
El objetivo de este estudio prospectivo, aleatorizado y ciego es evaluar el papel del carvedilol en la prevención de cardiotoxicidad por antraciclinas. Se aleatorizaron 200 pacientes, con cáncer de mama HER-2 negativo y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conservada a los que se les pautó una dosis total de 240 mg/m2 de doxorubicina, a recibir carvedilol o placebo hasta completar el ciclo de quimioterapia. El objetivo primario era reducir un 10% o más la reducción de la FEVI a los 6 meses. Objetivos secundarios fueron los efectos del carvedilol sobre la troponina, el péptido natriurético tipo B (BNP) y la disfunción diastólica.
El objetivo primario ocurrió en 14 pacientes (14,5%) en el grupo de carvedilol y en 13 (13,5%) en el de placebo. No hubo diferencias en FEVI o BNP entre ambos grupos. Se encontraron diferencias significativas en las concentraciones de troponina, con niveles más bajos en el grupo de carvedilol (p = 0,003). Además, hubo una incidencia disminuida en disfunción diastólica en el grupo de carvedilol (p = 0,039). Se observó una tendencia que no alcanzó la significación estadística a menor remodelado negativo (diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo en el grupo de carvedilol 44,1 ± 3,64 a 45,2 ± 3,2 frente a placebo 44,9 ± 3,6 a 46,4 ± 4,0 mm; p = 0,057).
Se objetivó un 13,5-14,5% de cardiotoxicidad por antraciclinas. En este escenario, el carvedilol no tuvo impacto en la reducción de la FEVI, pero sí en la reducción de los niveles de troponinas y en la disfunción diastólica.
Comentario
En este estudio, el carvedilol no mostró beneficio superior al placebo en cuanto a la reducción de FEVI en pacientes que precisaron antraciclinas a dosis elevadas por cáncer de mama. El esquema de quimioterapia que siguieron estas 200 pacientes fue ciclofosfamida mg/m2 añadido a doxorubicina 60 mg/m2 cada 21 días (con una dosis acumulada total de 240 mg/m2), seguido de paclitaxel 80 mg/m2 durante 8 semanas. La dosificación del carvedilol comenzó con 3,125 mg dos veces al día, y fue titulándose hasta conseguir 25 mg cada 12 horas como objetivo, o bien una frecuencia inferior a 60 lpm o una tensión sistólica inferior a 110 mmHg.
Durante el seguimiento a 6 meses, 27 (14,0%) pacientes deterioraron la FEVI un 10% o más. El carvedilol falló en prevenir la reducción de la FEVI. El BNP se mantuvo igual en ambos grupos. El grupo que recibió carvedilol sí mostró un beneficio significativo en cuanto a la elevación de las cifras de troponina I y el desarrollo de disfunción diastólica. Además, sí que se mostró una tendencia no significativa a un menor remodelado negativo con carvedilol. No hubo diferencias en cuanto a eventos clínicos.
Este estudio aporta nueva evidencia sobre el papel de los betabloqueantes en la cardiotoxicidad. Si ya el estudio PRADA mostró que el metoprolol podría no tener beneficio en la prevención de su desarrollo, el estudio CECCY va por el mismo camino. La única lectura positiva que encontramos es esa tendencia a un menor remodelado negativo, que carece de relevancia clínica probablemente por la pequeña muestra incluida y el corto periodo de seguimiento.
Los beneficios descritos por este estudio a nivel de marcadores, pese a ser significativos, carecen de relevancia clínica (la elevación de marcadores es muy leve en ambos grupos) y hay que situarlos dentro del contexto referido.
En mi opinión, estamos ante un estudio interesante, ya que extiende los resultados del ensayo PRADA al carvedilol; no obstante, las limitaciones a la hora de la planificación del estudio pueden haber sesgado los resultados. El cálculo del tamaño muestral es erróneo, ya que se partió de unas bases (23% de pacientes previstos que disminuirían la FEVI en el grupo placebo frente a 8% en el grupo de intervención) que posteriormente no se cumplieron. El periodo de seguimiento me parece también insuficiente para el desarrollo de patología clínicamente relevante.
Por otro lado, estamos ante el mayor trabajo que estudia el papel de carvedilol en la cardiotoxicidad por antraciclinas, lo que hace esta publicación muy relevante en el mundo de la cardio-oncología.
Referencia
Carvedilol for Prevention of Chemotherapy-Related Cardiotoxicity: The CECCY Trial
- Avila MS, Ayub-Ferreira SM, de Barros Wanderley Junior MR, Cruz FDD, Gonçalves Brandão SM, Carvalho Rigaud VO, Higushi-Dos-Santos M, Hajjar LA, Filho RK, Hoff PM, Sahade M, Ferrari MSM, de Paula Costa RL, Mano MS, Bittencourt Viana Cruz CB, Abduch MC, Lofrano Alves MS, Guimaraes GV, Issa VS, Bittencourt MS, Bocchi EA.
- J Am Coll Cardiol 2018 [in press] doi: 10.1016/j.jacc.2018.02.049.
