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Papel del enzima prolisil-oxidasa circulante en la IC con FEVI conservada

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La enzima lisil-oxidasa es un marcador que aumenta en el miocardio de pacientes con cardiopatía hipertensiva. ¿Está elevada también de forma circulante en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conservada? ¿Cuáles son las consecuencias?

En este trabajo se cuantificaron las concentraciones de prolisil-oxidasa circulante (pLOXc) en 85 pacientes no isquémicos con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada de origen hipertensivo-metabólico (ICFEc-HM) en estadio C y se compararon con las de 51 controles sanos. También se analizaron las correlaciones entre los niveles de pLOXc, los parámetros ecocardiográficos de rigidez miocárdica, con productos del ciclo del colágeno y con los niveles de algunas citocinas fibrogénicas. Finalmente, se valoró el valor predictivo de los niveles de pLOXc a 1 año de seguimiento.

En los pacientes con ICFEc-HM se detectaron valores aumentados de pLOXc. Se encontró que se correlacionaban con los cocientes E/e’ y las constantes de rigidez ecocardiográfica calculadas. El subgrupo de pacientes con disfunción diastólica de tipo 1 mostró una correlación negativa solo entre la pLOXc y el péptido natriurético cerebral, mientras que en los pacientes con un patrón diastólico restrictivo se demostró una fuerte correlación entre la pLOXc y la galectina-3. El análisis de Kaplan-Meier reveló que las concentraciones de pLOXc > 52,20 ng/ml se asociaban con un aumento ligero del el riesgo de desenlace fatal (test de log rank= 4,45; p = 0,034). Al aplicar la regresión de COX, se obtuvo que la pLOXc es un significativo predictor independiente de muerte u hospitalización por descompensación de la ICFEc-HM (hazard ratio [HR] 1,360; intervalo de confianza 95%: 1,126-1,638; p = 0,046).

Los datos sugieren que los pacientes con ICFEc-HM sintomática tienen altas concentraciones séricas de pLOXc, lo que se asocia con índices de llenado diastólico restrictivo y es un factor de riesgo moderado de mal pronóstico.

Para saber más

Los datos completos del estudio están disponibles en Revista Española de Cardiología siguiendo el enlace Un análisis general de la prolisil-oxidasa circulante en pacientes no isquémicos con una insuficiencia cardiaca común con fracción de eyección conservada.

Encuentro con el autor: Benjamín Muñoz Calvo

REC ¿Cómo se les ocurrió la idea de este trabajo de investigación?

A diferencia de lo que ocurre con la IC con FEVI reducida, los pacientes con IC con FEVI conservada (ICFEc), en especial con la variedad más común u ordinaria (es decir, la que podemos describir genéricamente como “hipertensivo-metabólica”), son más veces atendidos en nuestro medio por el internista que por el cardiólogo y, por ello, es probable que desde la especialidad de medicina interna hayamos desarrollado una especial sensibilidad frente a una condición que nos abruma porque representa un inmenso problema sociosanitario por su enorme prevalencia, elevada morbimortalidad y desesperante ausencia de tratamientos contrastados y eficaces.

Pues bien, parece obvio que, ante esta ausencia de tratamientos eficaces, el clínico realice todos los esfuerzos para intentar comprender los mecanismos fisiopatológicos que subyacen en el síndrome de ICFEc y para definir biomarcadores que puedan ayudar a plantear tratamientos personalizados y objetivos. El proceso de fibrosis miocárdica intersticial (no reparativa), enmarcado en el proceso general de remodelado ventricular, sabemos que es uno –si no el más importante- de esos mecanismos fisiopatológicos claves. De hecho, podría decirse que resulta casi intuitivo imputar a la rigidez que conlleva la fibrosis miocárdica intersticial (junto a las isoformas de titina rígida) como un factor fundamental de la disfunción diastólica y el aumento de las presiones de llenado que caracterizan al síndrome.

En consecuencia, ¿cómo no investigar biomarcadores plasmáticos de fácil determinación que reflejen de modo preciso, directo y específico la fibrosis? Pues bien, la lisil oxidasa (LOx), enzima clave en la estabilización de las fibras de “colágeno rígido” y cuya expresión a nivel tisular miocárdico había sido ampliamente investigada y reconocida en pacientes con cardiopatía hipertensiva clásica, surgió a nuestros ojos como un elemental biomarcador circulante de fibrosis cardiaca, sorprendentemente no explorado en la ICFEc, por lo que procedimos a determinarlo en una cohorte de 85 pacientes con la variedad garden variety de la enfermedad, así como a investigar su correlación con otros productos clásicos del metabolismo del colágeno (PICP, PIIINP, CITP) y citokinas fibrogénicas y, finalmente, a estudiar su valor predictivo.

Dr. Benjamín Muñoz: "Los pacientes con IC y FEVI conservada tienen elevados niveles de prolisil-oxidasa circulante, un marcador de fibrosis que se asocia a disfunción diastólica" #BlogREC @RevEspCardiol Tuitéalo

REC ¿Cuál es el principal resultado? 

Que, en efecto, los valores plasmáticos de LOx (determinados con un ELISA elaborado a partir de las secuencias codificantes del proenzima correspondiente, la prolisil-oxidasa) estaban significativamente elevados en pacientes con ICFEc y que, entre las citokinas y hormonas valoradas, se correlacionaba de modo directo con los niveles de galectina-3 (en especial, en los casos más avanzados) y, de modo inverso, con los de BNP, siendo, por tanto, perfectamente legítimo plantear la posibilidad de que estos dos productos podrían constituir posibles dianas terapéuticas de sentido opuesto para intentar contrarrestar en los pacientes con ICFEc la acción enzimática exacerbada de LOx que muy probablemente presentaban.

REC ¿Cuál sería la principal repercusión clínica? 

Tras 12 meses de seguimiento, descubrimos en la LOx plasmática un modesto valor predictivo de muerte u hospitalización por ICFEc que creemos merece ser corroborado en estudios más extensos. Pero, sobre todo, insisto, la inhibición o regulación a la baja del enzima en la ICFEc aparece a nuestros ojos como una potencial diana terapéutica absolutamente racional, ya sea mediante fármacos como los INRA (inhibidores de la neprilisina y del receptor de la angiotensina) (que eleven los niveles de péptido natriurético cerebral [BNP]) o, quizás, con pectinas, azúcares de bajo peso molecular (galactomananos, tiodigalactósidos), u otros productos inhibidores de la galectina-3 (heparinoides, nuevos péptidos ligandos de galectina-3, etc.) que contrarresten las acciones profibróticas de esta molécula, fuertemente relacionada con LOx en pacientes con disfunción diastólica avanzada.

REC ¿Qué fue lo más difícil del estudio?

Sin ningún género de dudas, el perfilar una cohorte de pacientes en la que la existencia de cardiopatía isquémica u otras condiciones potencialmente fibrosantes no interfirieran la “pureza” de la población seleccionada de pacientes. En realidad, todos nuestros esfuerzos estuvieron dirigidos de modo quizás demasiado voluntarioso, a evitar ese sesgo, es decir, a que la selección de la cohorte reflejara sin interferencias la existencia de la enfermedad y no otro tipo de condiciones o circunstancias fibrosantes.

Si alguna autocrítica prioritaria debemos realizar hacia nuestro trabajo es la de no poder garantizar que, a pesar de los esfuerzos realizados, en nuestra cohorte de pacientes se hayan “colado” otras patologías fibróticas muy comunes en las personas mayores con ICFEc o que, simplemente, la edad avanzada per se favorezca un “medio profibrótico” inespecífico e independiente de la existencia o no de ICFEc; es verdad que, en tal sentido, el grupo control elegido en nuestro trabajo descartó razonablemente ese sesgo, y ello nos tranquilizó bastante.

REC ¿Hubo algún resultado inesperado?

La fuerte correlación observada entre galectina-3 y LOx en pacientes con disfunción diastólica avanzada sigue intrigándome o, mejor dicho, sigue sorprendiéndome; si las cosas son como parecen, es probable que haya que involucrar a la galectina-3 con más grado de culpabilidad que hasta ahora en la fibrosis miocárdica de la ICFEc (quizás al mismo nivel que el factor de crecimiento transformador beta (TGFb) o la propia aldosterona). Asimismo, la correlación inversa entre los niveles de LOx y BNP, me parece un hallazgo muy lógico y satisfactorio, lo que no siempre ocurre en biomedicina.

REC Una vez acabado, ¿le hubiera gustado hacer algo de forma diferente?

Me hubiera gustado testar y correlacionar con la LOx precisamente el eje RAAS (renin-angiotensin-aldosterone system), pero no fue factible por obvias razones que tienen que ver con la compleja metodología que conlleva evaluar este eje en una población tan añosa, polimedicada y con elevada dependencia como la de nuestro estudio. Sospecho que la aldosterona plasmática, tisular y celular regula también al alza la LOx y que se correlaciona con esta.

REC ¿Cuál sería el siguiente trabajo que le gustaría hacer tras haber visto los resultados?

Un ensayo controlado y prospectivo con sacubitrilo/valsartán, inhibidores de la galectina-3 y antialdosterónicos sobre los niveles de LOx a lo largo de un tiempo prolongado de seguimiento en una cohorte bien seleccionada de pacientes con ICFEc “ordinaria o común” (con hipertensión arterial y/o síndrome metabólico).

REC Recomiéndenos algún trabajo científico reciente que le haya parecido interesante.

Es difícil seleccionar uno solo. Para abrir boca y centrar el asunto, la revisión de la fisiopatología de la ICFEc por Redfield et al., en NEJM 2016, 375: 1868-77 resulta imprescindible. Después, el del grupo de trabajo de Pamplona de Arantxa González y Javier Díez en JACC 2018; 71 (15): 1696-706 acerca de los mecanismos de fibrosis miocárdica y actuales terapias antifibróticas constituye una síntesis maravillosa del estado actual de la cuestión. Por último, si se desea una lectura más especializada y novedosa sobre la potencialidad de la inhibición de la galectina-3 en la IC, sugiero Suthahar N et al. Galectin-3 Activation and Inhibition in Heart Failure and Cardiovascular Disease: An Update. Theranostics. 2018 Jan 1;8(3):593-609.

"Los niveles elevados de prolisil-oxidasa circulante son marcadores de peor pronóstico en pacientes con IC y FEVI conservada", afirma el Dr. Benjamín Muñoz #BlogREC @RevEspCardiol Tuitéalo

REC Finalmente, ¿qué nos recomienda para desconectar y relajarnos?

Esta es muy fácil, olvídense de la situación política española y disfruten en la distancia corta (un clásico diría: carpe diem).

Referencia

Un análisis general de la prolisil-oxidasa circulante en pacientes no isquémicos con una insuficiencia cardiaca común con fracción de eyección conservada

  • Benjamín Muñoz Calvo, Ana Villa Martínez, Susana López Orgil, Natalia López Andrés, Feliciano Román García, Virginia Víctor Palomares, Esther de la Calle de la Villa, Verónica Nadador Patiño, Ignacio Arribas-Gómez.
  • Rev Esp Cardiol. 2019;72:407-15.

Lectura recomendada

Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

  • Redfield M.
  • N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1868-1877.

(El acceso a la versión completa del artículo requiere contraseña).

Myocardial Interstitial Fibrosis in Heart Failure: Biological and Translational Perspectives

  • Gonzalez A et al.
  • J Am Coll Cardiol. 2018 Apr 17;71(15):1696-1706.

(El acceso a la versión completa del artículo es gratuito).

Galectin-3 Activation and Inhibition in Heart Failure and Cardiovascular Disease: An Update

  • Suthahar N et al.
  • Theranostics. 2018 Jan 1;8(3):593-609.

(El acceso a la versión completa del artículo es gratuito).

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