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Correlación genotipo-fenotipo en miocardiopatía hipertrófica

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Este estudio analiza la correlación genotipo-fenotipo de la variante TPM1 p.Arg21Leu en una serie de familias. TPM1 fue evaluado mediante secuenciación de nueva generación en 10.561 probandos con cardiopatías hereditarias.

Los familiares fueron genotipados mediante Sanger. Se han analizado la cosegregación, características clínicas y eventos cardiovasculares. Se ha estimado la distribución geográfica de las familias en Portugal y España. La variante TPM1 p.Arg21Leu fue identificada en 25/4.099 (0,61%) casos con miocardiopatía hipertrófica (MCH), estando ausente en 6.462 controles con otras cardiopatías familiares (p < 0,0001). Se identificaron 83 portadores (31 probandos). La probabilidad acumulada de diagnóstico en portadores fue 50% a los 50 años en varones y 25% en mujeres. El 17% de varones y 46% de mujeres eran no afectadas a los 70 años. El grosor ventricular izquierdo promedio fue 21,4 (±7,65) mm. El riesgo de muerte súbita fue bajo en 77,5%, intermedio en 18% y alto en 4,5% de los portadores. La supervivencia libre de eventos cardiovasculares fue del 87,5% a los 50 años. El 6% de los portadores eran homocigotos y el 18% tenían una variante adicional. El origen de las familias se concentró en Galicia, Extremadura y norte de Portugal, sugiriendo un efecto fundador. La conclusión del estudio es que TPM1 p.Arg21Leu es una variante patogénica asociada con miocardiopatía hipertrófica de penetrancia tardía/ incompleta y pronóstico generalmente favorable.

"TPM1 es uno de los principales genes en la miocardiopatía hipertrófica", indica el Dr. Arsonval Lamounier. #BlogREC @RevEspCardiol Tuitéalo

Para saber más

Los datos completos del estudio están disponibles en Revista Española de Cardiología siguiendo el enlace Correlación genotipo-fenotipo en miocardiopatía hipertrófica: un estudio multicéntrico en Portugal y España sobre la variante p.Arg21Leu de TPM1.

Encuentro con el autor: Arsonval Lamounier Junior

REC ¿Cómo se os ocurrió la idea de este trabajo de investigación?

Sucedió durante un día corriente de trabajo; habíamos identificado previamente a un portador homocigoto de la variante p.Arg21Leu en el gen TPM1 procedente de un hospital de Lisboa y nos encontramos con el resultado de otro paciente enviado para estudio desde el mismo hospital igualmente portador de la variante y también en homocigosis. Algo tan inusual hizo que nos surgiera la hipótesis de que podría tratarse de un efecto fundador gallego-portugués que, en base a la revisión de nuestros datos, estaría asociada a miocardiopatía hipertrófica con expresión fenotípica ligera.

REC ¿Cuál es el principal resultado?

Lo que muestra nuestro trabajo diario en Health in Code es que muchas de las variantes genéticas tienen comportamientos clínicos particulares. La identificación de un número importante de portadores con esta misma variante en TPM1 era una oportunidad única para avanzar en la comprensión de estas enfermedades. Nuestra investigación ha proporcionado información para la toma de decisiones clínicas por parte de los facultativos, lo que beneficia a las familias portadoras. Además, nuestro estudio ha contribuido a la interpretación de los hallazgos genéticos en miocardiopatía hipertrófica.

REC ¿Cuál sería la principal repercusión clínica?

Esta es una variante genética que aparece en población general y es relativamente frecuente en miocardiopatía hipertrófica. Anteriormente a nuestro estudio su hallazgo en un paciente aislado no permitía establecer si era realmente la causa de la enfermedad, tenía un significado incierto. El estudio multicéntrico permitió definir la variante como patogénica y asociada al fenotipo de miocardiopatía hipertrófica, pasando a tener valor como predictiva de la patología, estando indicada su inclusión en el cribado genético familiar. Además sabemos que muy pocos portadores tendrán eventos adversos en la evolución de su enfermedad lo que ayuda en el manejo clínico y en la comunicación de riesgos a las familias.

"TPM1 p.Arg21Leu es una variante patogénica de la miocardiopatía hipertrófica asociada a una penetrancia tardía/incompleta y a un pronóstico generalmente favorable", explica el Dr. Arsonval Lamounier. #BlogREC @RevEspCardiol Tuitéalo

REC ¿Qué fue lo más difícil del estudio?

La heterogeneidad de los datos hacía difícil una evaluación uniforme. Había familias con un seguimiento clínico de casi diez años mientras que en otras el caso índice había sido identificado recientemente. La colaboración estrecha de los especialistas en España y Portugal fue lo que nos permitió entrar en más detalles y superar estas barreras.

REC ¿Hubo algún resultado inesperado?

Sí, una parte muy pequeña de los portadores manifestaban fenotipos graves en edades precoces, sin embargo no hemos identificado ningún factor predisponente de hipertrofia ventricular o variantes genéticas adicionales que pudieran determinar esa mayor gravedad. Esto muestra como la propia variabilidad clínica intra e interfamiliar de las variantes genéticas sigue siendo el principal reto en el uso de la genética en la estratificación de riesgo de miocardiopatía hipertrófica. Por otro lado, hemos identificado un número superior al descrito en la literatura de portadores de variantes genéticas adicionales, pero con fenotipo benigno. Eso muestra la importancia de la interpretación clínica con un criterio experto de los pacientes con genotipo complejo, pues casi todas la variantes adicionales que hemos identificado eran de bajo impacto clínico y presentes en población general; no siempre el doble hit genético tendrá como resultado una mayor gravedad del fenotipo.

REC ¿Le hubiera gustado hacer algo de forma distinta?

Sí, pero en este momento hay que centrarse en los resultados alcanzados y agradecerlo a todos los participantes. Toda investigación origina muchas preguntas nuevas; a lo largo del proceso nacen nuevas hipótesis con el análisis de los datos; cuantas más surjan, mejor será esta.

REC ¿Cuál sería el siguiente trabajo que le gustaría hacer después de haber visto los resultados?

Todavía falta comparar nuestros hallazgos de otras variantes genéticas en este mismo gen para saber si realmente es un comportamiento específico de esta variante o puede ser ampliado a todos los portadores de variantes patogénicas en el gen. Actualmente estamos trabajando en esta segunda etapa con muchos otros centros colaboradores, y pronto tendremos los primeros resultados para publicar en Revista Española de Cardiología.

REC Recomiéndenos algún trabajo científico reciente que le haya parecido interesante.

Esta semana disfruté leyendo el artículo "Clinical characteristics and outcomes in childhood-onset hypertrophic cardiomyopathy" que fue publicado recientemente en el European Heart Journal. En esta segunda fase de nuestra investigación sobre TPM1 estamos identificando diversos pacientes en edad pediátrica y creo que estaría bien profundizar en estos hallazgos.

REC Para acabar, ¿qué nos recomienda para desconectar y relajarnos?

En estos tiempos de COVID, creo que recomendaría las playas casi desiertas de Galicia, pasear por allí, una copa de albariño y marisco. Ambiente perfecto para relajarse.

Referencia

Correlación genotipo-fenotipo en miocardiopatía hipertrófica: un estudio multicéntrico en Portugal y España sobre la variante p.Arg21Leu de TPM1

  • Arsonval Lamounier Junior, Alba Guitián González, Alejandro Rodríguez Vilela, Alfredo Repáraz Andrade, Álvaro Rubio Alcaide, Ana Berta Sousa, Carmen Benito López, Diego Alonso García, Germán Fernández Ferro, Inês Cruz, Ivonne Johana Cárdenas Reyes, Joel Salazar-Mendiguchía García, José María Larrañaga-Moreira, Juan Pablo Ochoa, Julián Palomino-Doza, Luis de la Higuera Romero, Marcos Nicolás Cicerchia, María Alejandra Restrepo Córdoba, María Luisa Peña-Peña, Maria Noël Brögger, Marilia Loureiro, María Victoria Mogollón Jiménez, Raquel Bilbao Quesada, Raúl Franco Gutiérrez, Soledad García Hernández, Tomás Ripoll-Vera, Xusto Fernández, Olga Azevedo, Pablo García Pavía, Luis R. Lopes, Martín Ortiz, Dulce Brito, Roberto Barriales-Villa, Lorenzo Monserrat Iglesias.
  • DOI: 10.1016/j.rec.2021.01.001.

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