Se trata de un estudio post hoc de titulación de fármacos en función de género/sexo en pacientes de insuficiencia cardiaca (IC) de novo con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida (IC-FEr), del ensayo aleatorizado multicéntrico ETIFIC.
Se reclutaron 320 pacientes ingresados en salas de cardiología, 83 (25,93%) mujeres y 237 (74,06%) varones. Se consideró que las mujeres pudieron estar infrarrepresentadas teniendo en cuenta la referencia de prevalencia del 32% establecida por la revisión sistemática de Whitelaw y colaboradores, para mujeres con IC-FEr, aunque su presencia fue superior a la observada en los ensayos clínicos de fármacos. Similar a otros estudios, pudo estar asociada al reclutamiento en servicios de cardiología. Las características clínicas estaban bien balanceadas en general, con algunas diferencias significativas, mayor proporción de fumadores, consumo de alcohol, enfermedad respiratoria y fibrilación auricular en hombres y peor clasificación funcional NYHA y calidad de vida en mujeres.
La intervención fue realizada por cardiólogos y enfermeras especializadas de las unidades de IC de 20 hospitales españoles. Se planteó un proceso estructurado de titulación de fármacos, basado en las guías de práctica clínica, con control estrecho clínico, analítico, educación y visitas frecuentes durante 4 meses, siendo el periodo de seguimiento total de 6 meses.
Aunque estudios previos alertaban de diferentes características en farmacodinámica y farmacocinética en mujeres, que podrían condicionar resultados, en el análisis multivariante en ETIFIC no se observaron diferencias significativas de género en las dosis relativas medias de betabloqueante (BB), inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), antagonistas del receptor de mineralocorticoide (ARM) alcanzadas, en eventos adversos asociados a titulación, ni en presión arterial sistólica (PAS), filtrado glomerular estimado (FGe) o niveles de potasio. Mayores dosis se asociaron al tipo y género de profesional y al número de visitas. La prescripción de tres grupos de fármacos (BB, IECA y ARM) fue alta, mujeres (84%) y hombres (78%). Las tasas de mortalidad cardiovascular e ingresos por IC fueron inferiores a las observadas en la literatura.
Hasta nuestro conocimiento, ETIFIC es el primer estudio que muestra que un entorno controlado tal como un ensayo aleatorizado en unidades de IC, con un protocolo estructurado, un seguimiento estrecho y educación del paciente permite que las mujeres toleren una prescripción y dosificación sin diferencias significativas comparado con los hombres, sin una mayor tasa de mortalidad o ingresos cardiovasculares y una clara mejora de los resultados clínicos. La organización de la asistencia y género del profesional se asociaron a mayores dosis. El estudio específico en mujeres en IC y FEVI reducida debe sin ninguna duda ser objeto de futuras investigaciones.
Para saber más
Los datos completos del estudio están disponibles en Revista Española de Cardiología siguiendo el enlace Diferencias de género en la titulación de fármacos de pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida del ensayo ETIFIC.
Encuentro con la autora: Juana Oyanguren
REC ¿Cómo se os ocurrió la idea de este trabajo de investigación?
Durante el proceso de análisis de los resultados del ensayo aleatorizado multicéntrico ETIFIC, el equipo de investigadores ya nos planteamos que el análisis de resultados de titulación de fármacos en función del sexo y género sería objeto de futuras investigaciones y lo reflejamos en la discusión del artículo original. Además, coincidió con la publicación de diversos artículos que señalaban la infrarrepresentación de las mujeres en los ensayos clínicos y la necesidad de estudiar específicamente los efectos de las intervenciones en las mujeres, aconsejando presentar los datos desagregados por sexo en los resultados de los ensayos.
REC ¿Cuál es el principal resultado?
En este estudio post hoc del ensayo clínico ETIFIC de titulación de fármacos en IC, no se observaron diferencias significativas de género en cuanto a dosis alcanzada de BB/IECA/ARM en el análisis multivariante, la mortalidad cardiovascular y los ingresos por IC, presentando una clara mejora de la FEVI, el NT-proBNP, el test de la marcha de 6 minutos y la calidad de vida a los 6 meses. Es el primer estudio que conocemos que muestra que la realización de la titulación en un entorno controlado, como es un ensayo aleatorizado, en unidades de IC, con un protocolo estructurado, un seguimiento estrecho y educación del paciente permite que las mujeres alcancen estos resultados. Mayores dosis se relacionaron con la intervención de enfermeras especializadas en IC, el género femenino del profesional responsable de la titulación y el número de visitas.
REC ¿Cuál sería la principal repercusión clínica?
Es preciso garantizar el acceso de las mujeres con IC de novo y FEVI reducida a la atención en unidades de IC con cardiólogos y enfermeras especializados y protocolos estructurados para el proceso de titulación de fármacos.
Dado que la organización de la asistencia (tipo y género del profesional y número de visitas) posiblemente influyen en resultados, creemos que sería beneficioso que en práctica clínica se evalúe la calidad de los procesos, organización y resultados de titulación con atención al sexo/género y se establezcan indicadores de calidad que evalúen la equidad.
Es preciso generar evidencia de los tratamientos específica de las mujeres para incrementar su aplicabilidad. Es preciso estudiar con ensayos aleatorizados específicos en mujeres las dosis óptimas de los fármacos.
REC ¿Qué fue lo más difícil del estudio?
Quizás lo más difícil ha sido la búsqueda bibliográfica sobre el tema. Es impactante tener que afirmar que no hemos encontrado ningún ensayo clínico original de los fármacos recomendados en guías de práctica clínica de la ESC con nivel de evidencia 1 A, ni estudio observacional de optimización que hubiera evaluado las características basales de las mujeres, ni sus dosis óptimas, su prescripción, dosis alcanzadas y eventos adversos, a pesar de haberse publicado diversos estudios destacando las diferentes características de las mujeres en cuanto a farmacocinética y farmacodinamia que podrían determinar diferentes efectos/ dosis en mujeres. Solo pudimos comparar nuestros resultados con información limitada por su diseño de estudios observacionales y algunos metaanálisis.
A destacar que, aunque nuestro equipo de investigación fue multidisciplinar (7 cardiólogos y 4 enfermeras de IC, y 4 unidad de investigación), de ambos géneros (9 mujeres y 6 hombres) y multicéntrico (8 hospitales, 5 comunidades autónomas), el proceso de debate y acuerdo sobre nuestros resultados fue relativamente sencillo.
REC ¿Hubo algún resultado inesperado?
Podríamos destacar tres: en primer lugar, el resultado principal, es decir, que no había diferencias significativas en las dosis relativas alcanzadas, mujeres frente a hombres ni tampoco en prescripción, ni eventos adversos. En segundo lugar, que el resultado se asociaba al género del profesional. En el caso de los cardiólogos, las mujeres cardiólogas, obtenían mayor dosificación en pacientes mujeres y realizaban mayor número de visitas. En tercer lugar, observar que ningún ingreso por IC durante el periodo de titulación fue en pacientes mujeres.
REC ¿Le hubiera gustado hacer algo de forma distinta?
Claramente me gustaría haber diseñado un ensayo clínico para estudiar todos estos aspectos como objetivo. Confío en que estas líneas de investigación en mujeres se profundicen en un futuro.
REC ¿Cuál sería el siguiente trabajo que le gustaría hacer después de haber visto los resultados?
Es curioso observar, tal y como destacan los comentarios a las guías ESC 2021 de IC publicados en Revista Española de Cardiología, que estas guías no analizan la situación de las mujeres. No solo como apartado específico, ni tan siquiera como lagunas en la evidencia, cuando en realidad desconocemos casi todo.
Sería preciso estudiar la situación de las mujeres desde el comienzo, es decir, conocer la prevalencia real de mujeres con IC-FEr, las razones de su infrarrepresentación en los servicios de cardiología y unidades de IC y en los ensayos mixtos y modos de impulsarla.
Sería de interés también estudiar los síntomas que presentan las mujeres con IC de novo, como los expresan, la posible influencia de género en la interpretación inadecuada de los mismos, si existen diagnósticos tardíos y las razones por las que las mujeres con síntomas de IC pudieran no ser remitidas a servicios de cardiología o en menor proporción que los hombres. Debieran estudiarse las características clínicas de las mujeres con IC-FEr. Estudiar las dosis óptimas de los fármacos en las mujeres, en cuanto a efectividad y seguridad, desde nuestro punto de vista sería una prioridad.
Asimismo, debieran estudiarse barreras y facilitadores de la organización de la asistencia para favorecer la atención de calidad a las mujeres. En este sentido, confirmar y estudiar los factores que pueden influir para que las mujeres cardiólogas realicen mayor número de visitas y alcancen mayor dosificación.
REC Recomiéndenos algún trabajo científico reciente que te haya parecido interesante.
Este artículo nos puede introducir en los aspectos diferenciales y lagunas en la evidencia de las mujeres con la IC: Lam CSP, Arnott C, Beale AL, et al. Sex differences in heart failure. Eur Heart J. 2019;40:3859–3868.
Quizás, este artículo pueda ayudar a enfocar nuestros estudios y artículos, teniendo en cuenta la equidad en cuanto a género y sexo. Es una invitación a presentar en todos los estudios datos desagregados de las mujeres para ir generando evidencia: Hiedari S, Babor TF, Castro PD, Torte S, Curno M. Sex and gender equity in research: rationale for the SAGER recommendations and use. Res Integr Peer Rev 2016;1:2.
Y este es el artículo de resultados del ensayo original ETIFIC, para conocer cómo se diseñó y cuáles fueron sus resultados en el total de pacientes: Juana Oyanguren, Lluisa Garcia-Garrido, Magdalena Nebot-Margalef, Pedro Latorre-García, Jesús Torcal-Laguna, Josep Comín-Colet, Julia Roure, José González-Costello, Nicolás Manito, José M. García-Pinilla, Yolanda Sánchez-Paule, Alfonso Varela-Román, María Moure, Javier Segovia-Cubero, Teresa Soria, Eunate Arana-Arri, I. Lekuona, Steering Committee on behalf of the ETIFIC research team group. Noninferiority of heart failure nurse titration versus heart failure cardiologist titration. ETIFIC multicenter randomized trial. Rev. Esp. Cardiol. 2021, 74; 533-543.
REC Para acabar, ¿qué nos recomienda para desconectar y relajarnos?
En Euskadi nos gusta mucho ir al monte, sentirnos rodeados de naturaleza. También el mar, sobre todo cuando está bravo, sin el que no podríamos vivir. Y por supuesto la música y las amistades.
Referencia
- Juana Oyanguren, Beatriz Díaz-Molina, Iñaki Lekuona, José González-Costello, Silvia López-Fernández, José M. García-Pinilla, Lluisa Garcia-Garrido, Gracia López-Moyano, Nicolás Manito, Marta Cobo-Marcos, Magdalena Nebot-Margalef, Pedro Latorre-García, Eunate Arana-Arri, Silvia Pérez-Fernández, Jesús Torcal-Laguna, on behalf of the ETIFIC research team group.
- DOI: 10.1016/j.rec.2021.11.002.
