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Análisis genético de la hipertensión pulmonar en España

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Avances recientes en genética han implicado nuevos genes como TBX4 y KCNK3 en la patogenia de la hipertensión arterial pulmonar. ¿Cuál es su papel en la población española?

Resumen del trabajo

Nuestros autores se plantearon analizar el genotipo y el fenotipo de una cohorte española de pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática y hereditaria, para evaluar los factores pronósticos asociados a los genes BMPR2, KCNK3 y TBX4. Para ello seleccionaron 165 pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar, 143 con hipertensión arterial pulmonar idiopática y 22 con hipertensión arterial pulmonar familiar y analizaron las características basales y los factores predictores de mal pronóstico.

El estudio genético fue positivo en 16 pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática (11,10%) y 15 con hipertensión arterial pulmonar familiar (68,18%), y se hallaron 19 mutaciones en BMPR2, 4 en TBX4 y 3 en KCNK3. Se observó mayor supervivencia libre de eventos en las formas asociadas a TBX4 (p<0,01). El diagnóstico en fases avanzadas fue el principal factor de mal pronóstico en las formas heredables de la enfermedad.

Con estos datos, los autores sugieren que es posible que la población española con hipertensión arterial pulmonar tenga un sustrato genético diferente, con menor proporción de mutaciones en BMPR2; además, las formas asociadas a TBX4 podrían conllevar un fenotipo más benigno.

Para saber más 

Los datos completos del estudio están disponibles en la Revista Española de Cardiología siguiendo el enlace Análisis de los genes BMPR2, TBX4 y KCNK3 y correlación genotipo-fenotipo en pacientes y familias españolas con hipertensión arterial pulmonar.

Encuentro con el autora

Dra. Paula Navas Tejedor (en representación de todo el grupo de trabajo).

REC ¿Cómo se os ocurrió la idea de este trabajo de investigación?

La idea original surgió en el año 2011 en la Unidad Multidisciplinar de Hipertensión pulmonar del Hospital Doce de Octubre gracias a la doctora Pilar Escribano, tras observar la existencia de varios casos de hipertensión arterial pulmonar familiar. Nos llamó especialmente la atención el caso de las familias gitanas que llevábamos en la Unidad, con formas muy agresivas de Hipertensión arterial pulmonar y muchos miembros afectos en cada familia. ¡Estábamos seguros de que había un sustrato genético desconocido y había que encontrarlo! Así que nos pusimos en marcha junto con el Instituto de Genética Médica y Molecular del Hospital Universitario La Paz, de Madrid.

REC ¿Cuál es su principal resultado?

Creo que el mayor logro es haber estudiado la mayor cohorte en España de pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP), y haber descrito la correlación del genotipo con el fenotipo del paciente, con formas más agresivas en los portadores de mutaciones en BMPR2 y KCNK3 y formas más benignas en los portadores de mutaciones en TBX4. También quiero destacar que dentro del mismo proyecto de investigación hemos descrito por primera vez una mutación fundadora en otro gen, EIF2KA4, en pacientes de etnia gitana con formas familiares de enfermedad venoclusiva pulmonar (EVOP), una forma muy rara de HAP de pronóstico extremadamente pobre.

REC ¿Cuál es su principal repercusión clínica?

La repercusión más importante es sin duda a nivel de las familias de los pacientes portadores de mutaciones en los genes mencionados. Es fundamental realizar el screening genético de las familias ya que permitirá diagnosticar precozmente nuevos casos portadores de la misma mutación y, por lo tanto, potencialmente afectos. Este punto cobra especial relevancia en los casos de EVOP portadores de mutaciones en EIF2KA4, dada su severidad clínica y la elevada penetrancia observada, prácticamente del 100%.

REC ¿Qué fue lo más difícil?

Sin duda lo más difícil fue poner en marcha el proyecto sin financiación pública, ya que se trata de una enfermedad rara y poco conocida... En este sentido tenemos que agradecer a su apoyo y confianza a varias entidades privadas que hicieron posible que diéramos los primeros pasos, y La Asociación Nacional de pacientes de Hipertensión Pulmonar. Recientemente hemos logrado una ayuda del Instituto de Salud Carlos III de Madrid como proyecto FIS, que ha permitido extender el proyecto a todos los centros españoles que tratan pacientes con HAP. Creemos que es imprescindible trabajar en Red, máxime en enfermedades huérfanas, como esta.

REC ¿Hubo algún resultado inesperado?

Creo que el resultado más inesperado, pero a la vez más buscado fue el hallazgo de la mutación fundadora en EIF2KA4 aparentemente propia de pacientes de etnia gitana con EVOP familiar. ¡Llevábamos años pensando que estos pacientes eran diferentes, y el tiempo nos ha dado la razón!

REC ¿Os hubiera gustado hacer algo de forma distinta? 

A medida que avanzas en cualquier proyecto te das cuenta de las cosas que podrías haber hecho mejor, o de una manera más eficaz. En este sentido creo que tanto el Hospital Doce de Octubre como el INGEMM trabajamos en quipo duramente durante los primeros años, inicialmente solos, pero enseguida buscamos el trabajo en red, y unimos cada vez más centros españoles con experiencia en HAP, lo cual ha sido sin duda fundamental para que el proyecto creciera.

REC ¿Cuál sería el siguiente trabajo que os gustaría hacer tras haber visto los resultados?

La verdad es que siempre me ha encantado el campo de la Enfermedad venoclusiva pulmonar, tanto por la relevancia clínica que tiene, como por su marcado tinte sociocultural. De hecho, todo este trabajo forma parte de mi tesis Doctoral, que espero vea la luz en pocos meses. Esta variante de la enfermedad es especialmente grave y el único tratamiento eficaz actual es el trasplante pulmonar. En este sentido, creo que el futuro es avanzar en el conocimiento de la fisiopatología e historia natural de esta enfermedad que nos permita descubrir nuevas dianas terapéuticas e individualizar el manejo de cada paciente. Para ello, seguiré colaborando en el proyecto junto con el resto del equipo investigador de mi actual centro de trabajo, el Hospital Gregorio Marañón.

REC Recomiéndanos algún trabajo científico reciente que te haya parecido interesante.

Actualmente existe un amplio campo de investigación en las vías moleculares que conducen al desarrollo de HAP, que sin duda ocuparán un lugar clave en el desarrollo de nuevas terapias en esta enfermedad. En esta línea, os dejo en el apartado de lecturas recomendadas un trabajo de Montani que explora una nueva terapia con un inhibidor de la fofolipasa A2 (ONO-RS-082) dirigido a restablecer la función del canal de potasio en paciente portadores de mutaciones en KCNK3 y que os recomiendo a todos los que tengáis curiosidad por la hipertensión pulmonar.

REC Para acabar, ¿nos sugieres alguna forma de desconectar y relajarse?

Sin duda alguna, viajar.

Referencia

Análisis de los genes BMPR2, TBX4 y KCNK3 y correlación genotipo-fenotipo en pacientes y familias españolas con hipertensión arterial pulmonar

  • Navas P, Tenorio J, Quezada CA, Barrios E, Gordo G, Arias P, López Meseguer M, Santos-Lozano A, Palomino Doza J, Lapunzina P2, Escribano Subías P.
  • Rev Esp Cardiol. 2016;69:1011-9.

Lectura recomendada

KCNK3: new gene target for pulmonary hypertension?

  • Girerd B, Perros F, Antigny F, Humbert M, Montani D.
  • Expert Rev Respir Med. 2014 Aug;8(4):385-7.

(el acceso gratuito al artículo completo)

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