Uno de los estudios que más expectación ha suscitado en esta edición de la AHA 2018 ha sido el estudio DECLARE-TIMI 58, cuyos resultados preliminares habían sido anunciados unas semanas antes y el estudio se publica simultáneamente a su presentación en The New England Journal of Medicine.
El estudio DECLARE-TIMI 58 es el tercer estudio de seguridad cardiovascular del grupo de los inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa (iSGLT2), después de conocer los resultados de EMPA-REG OUTCOME con empagliflozina y CANVAS con canagliflozina. Estos fármacos bloquean la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal renal, promoviendo por ello una glucosuria osmótica. Producen una reducción moderada de las cifras de HbA1c (en torno a 0,4%), así como del peso y de la tensión arterial (TA) sistólica. Tanto empagliflozina como canagliflozina redujeron en sus respectivos estudios el objetivo combinado (MACE), y empagliflozina redujo además la mortalidad cardiovascular. Ambos fármacos redujeron significativamente los ingresos por insuficiencia cardiaca y han demostrado un beneficio en términos de nefroprotección.
El DECLARE-TIMI 58 es un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, que evaluó el efecto de dapagliflozina 10 mg/día frente a placebo, en más de 17.000 pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2 con múltiples factores de riesgo cardiovascular o con enfermedad cardiovascular establecida. El objetivo principal de seguridad incluía los eventos cardiovasculares (CV) mayores, tal y como exige la Food and Drug Administration (FDA) para los ensayos de seguridad CV (MACE: muerte cardiovascular, infarto e ictus). Los dos objetivos primarios de eficacia incluían el tiempo hasta la aparición de MACE y el tiempo hasta la aparición del compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca. Los objetivos secundarios de eficacia incluían un objetivo combinado renal (reducción ≥ 40% del filtrado glomerular, enfermedad renal terminal, muerte de causa renal o cardiovascular) y la mortalidad de cualquier causa. El seguimiento medio fue de 4,2 años.
Dapagliflozina alcanzó el criterio de no inferioridad frente a placebo en la reducción del objetivo MACE, pero no el de superioridad. Analizando los criterios de eficacia, no hubo una reducción significativa del objetivo MACE (8,8% en el grupo de dapagliflozina y 9,4% en el de placebo; hazard ratio (HR) 0,93; intervalo de confianza (IC) 95%: 0,84-1,03; p = 0,17), pero sí se redujo el objetivo combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca (4,9% frente al 5,8%; HR 0,83; IC 95%: 0,73-0,95; p = 0,005), principalmente a expensas de la reducción de ingresos por insuficiencia cardiaca (HR 0,73; IC 95%: 0,61-0,88). No hubo diferencias significativas en la mortalidad cardiovascular (HR 0,98; IC 95%: 0,82-1,17). Hubo una reducción de eventos renales en el grupo tratado con dapagliflozina frente a placebo (4,3% frente al 5,6%; HR 0,76; IC 95%: 0,67-0,87). En cuanto a la seguridad y tolerancia, hubo más abandonos en el grupo de placebo, y hubo un aumento significativo de la cetoacidosis diabética, siendo esta un evento raro (0,3% frente al 0,1%; p = 0,02) y de las infecciones genitales (0,9% frente al 0,1%; p < 0,001). Dapaglifozina no aumentó las hipoglucemias, ni el riesgo de amputaciones, cáncer de vejiga o gangrena de Fournier.
Cabe reseñar que el beneficio de dapagliflozina en la reducción del objetivo combinado de muerte cardiovascular o ingreso por insuficiencia cardiaca fue muy consistente entre los diferentes subgrupos, e independiente de que los pacientes tuvieran o no enfermedad cardiovascular establecida.
Diferencias con los estudios EMPA-REG OUTCOME y CANVAS
En el estudio DECLARE-TIMI 58 la proporción de pacientes incluidos con enfermedad cardiovascular establecida fue de 41%, menor que en el estudio EMPA-REG OUTCOME (99%), y que en el estudio CANVAS (más del 60%). Se trata de pacientes con menor carga de enfermedad cardiovascular y con menor carga de enfermedad renal, dado que se excluyeron los pacientes con aclaramiento renal < 60 ml/min. Reflejo de estas diferencias, la mortalidad CV en el grupo placebo del estudio DECLARE-TIMI 58 fue menor que la del grupo placebo del estudio EMPA-REG OUTCOME. Aunque los estudios no sean del todo comparables, el estudio DECLARE-TIMI 58 revalida los beneficios en reducción de ingresos por IC y en nefroprotección en una población de pacientes más amplia y con menor carga de enfermedad. Al margen de que no se alcance el criterio de superioridad frente a placebo en la reducción de eventos CV, el estudio DECLARE-TIMI 58 debe considerarse un estudio positivo, que refuerza el papel de este tipo de fármacos en la mejoría del pronóstico de pacientes con DM tipo 2. El estudio despeja además ciertas dudas de seguridad como el aumento de amputaciones reflejado en el estudio CANVAS.
Bibliografía
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