Los pacientes con enfermedad coronaria estable y diabetes que no han padecido un infarto o un ictus tienen un riesgo elevado de presentar eventos cardiovasculares, y el beneficio de añadir ticagrelor al tratamiento con aspirina no está bien establecido.
En este ensayo aleatorizado, doble ciego, se asignó a pacientes con edad ≥ 50 años que tenían enfermedad coronaria estable y diabetes mellitus tipo 2 a recibir ticagrelor con aspirina o placebo más aspirina. Se excluyó a los pacientes con un infarto o ictus previos. El objetivo primario de seguridad fue el sangrado mayor definido por los criterios TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction).
Un total de 19.220 pacientes fueron aleatorizados, la mediana de seguimiento fue 39,9 meses. La discontinuación del tratamiento fue más frecuente con ticagrelor que con placebo (34,5% frente al 25,4%). La incidencia de eventos cardiovasculares isquémicos (el objetivo de eficacia primario) fue más baja en el grupo de ticagrelor que con placebo (7,7% frente al 8,5%; hazard ratio [HR] 0,90, intervalo de confianza [IC] 95%: 0,81 -0,99; p = 0,04), mientras que la incidencia de sangrado mayor TIMI fue superior (2,2% frente al 1,0%; HR 2,32; IC 95%: 1,82-2,94; p < 0,001), así como la incidencia de sangrado intracraneal (0,7% frente al 0,5%; HR 1,71; IC 95% 1,18-2,48; p = 0,005). No hubo diferencias significativas en la incidencia de sangrado fatal (0,2% frente al 0,1%; HR 1,90; IC 95%, 0,87-4,15; p = 0,11). La incidencia de un endpoint exploratorio compuesto de daño irreversible (definido como muerte por cualquier causa, infarto, ictus, sangrado fatal o hemorragia intracraneal) fue similar en el grupo de ticagrelor y en el grupo de placebo (10,1% frente al 10,8%; HR 0,93; IC 95%: 0,86-1,02).
En pacientes con enfermedad coronaria estable y diabetes, sin antecedentes de infarto agudo de miocardio o ictus, aquellos que recibieron ticagrelor más aspirina tuvieron una menor incidencia de eventos cardiovasculares isquémicos pero una incidencia superior de sangrados mayores, que los pacientes tratados solo con placebo más aspirina.
Comentario
Los pacientes diabéticos con enfermedad coronaria presentan un riesgo muy alto de tener eventos cardiovasculares isquémicos. Parte de este riesgo se explica por un aumento de la agregabilidad plaquetaria, y por ello el tratamiento exclusivo con aspirina podría no proporcionar una protección antitrombótica suficiente.
Los autores del ensayo THEMIS (The Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in Diabetes Mellitus Patients Intervention Study) analizaron la eficacia y seguridad del ticagrelor, en comparación con placebo, añadido a aspirina a dosis bajas, en esta población de pacientes diabéticos. En el protocolo inicial, la dosis de ticagrelor era 90 mg dos veces al día, pero se redujo a 60 mg dos veces al día tras la publicación de los resultados del ensayo PEGASUS-TIMI 54, que mostraron un mejor perfil de efectos adversos para la dosis más baja. Aunque el objetivo principal del estudio era la muerte cardiovascular, el infarto o ictus durante el seguimiento, los autores elaboraron un endpoint exploratorio compuesto de daño irreversible que incluía la muerte por cualquier causa, infarto, ictus, sangrado fatal, o hemorragia intracraneal.
Aunque el grupo de ticagrelor presentó una reducción significativa de eventos trombóticos, el sangrado mayor fue más frecuente y el endpoint de daño irreversible no fue significativamente inferior en el grupo de ticagrelor que en el grupo de placebo, lo que sugiere que el tratamiento con ticagrelor no tiene un balance riesgo-beneficio favorable en esta población de estudio.
En el editorial que acompaña al artículo original, el doctor Bates señala que sería interesante identificar pacientes con un determinado perfil de presentar un mayor riesgo de eventos trombóticos y un menor riesgo de sangrado para quienes el balance isquémico-hemorrágico fuera favorable al tratamiento con ticagrelor. Sin embargo, para la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria conocida que cumplen con los criterios de inclusión en THEMIS, no se recomienda la adición de ticagrelor a la aspirina.
La suspensión del tratamiento fue alta en ambos grupos de aleatorización, aunque fue mayor en el brazo de ticagrelor, fundamentalmente por un aumento de sangrado y disnea. El aumento de la incidencia de sangrado intracraneal en pacientes con doble terapia antiagregante se ha descrito para los tres fármacos actualmente disponibles (clopidogrel, prasugrel y ticagrelor). Los autores de este ensayo están evaluando la eficacia de un agente reversor de la acción de ticagrelor que podría tener utilidad en estos casos de sangrados con compromiso vital.
Referencia
Ticagrelor in Patients with Stable Coronary Disease and Diabetes
- Steg PG, Bhatt DL, Simon T, Fox K, Mehta SR, Harrington RA, Held C, Andersson M, Himmelmann A, Ridderstrale W, Leonsson-Zachrisson M, Liu Y, Opolski G, Zateyshchikov D, Ge J, Nicolau JC, Corbalan R, Cornel JH, Widimsky P, Leiter LA.
- New Engl J Med. 2019. [Epub ahead of print].
