Este trabajo es la gran presentación en sociedad de los resultados del ensayo EXPLORER-HCM, un ensayo clínico de fase III que valoró la utilidad clínica de mavacamten, el primer fármaco de una nueva clase de inhibidores de la miosina cardiaca, en pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MHO) sintomática.
El estudio EXPLORER-HCM es un ensayo aleatorizado y multicéntrico realizado en 68 centros de 13 países. Incluyó a 251 adultos con MHO con un gradiente de al menos 50 mmHg en el tracto de salida del ventrículo izquierdo y que tenían síntomas en clase funcional II-III de la NYHA. Los pacientes fueron divididos a ser tratados con mavacamten o placebo y seguidos durante un periodo de 30 semanas. Durante el seguimiento se realizaron visitas periódicas cada 2-4 semanas que incluyeron ecocardiograma, electrocardiograma y análisis con pruebas de laboratorio y medición de los niveles plasmáticos de mavacamten. El objetivo primario del estudio fue valorar la mejoría clínica de los pacientes definida bien como un aumento en el consumo pico de O2 de al menos 1,5 ml/kg asociada a mejoría de al menos una clase funcional de la NYHA o como un aumento en el consumo pico de O2 de al menos 3,0 ml/min sin deterioro en la clase funcional.
En el análisis de los datos se comprobó que un 37% de los pacientes asignados a tratamiento con mavacamten cumplieron el criterio de mejoría clínica en comparación con un 17% en pacientes en el grupo placebo (diferencia + 19,4%; p= 0, 0005). Los pacientes que recibieron mavacamten tuvieron mayor reducción que los que recibieron placebo en el gradiente del TSVI tras el ejercicio (−36 mmHg), mayor aumento de consumo pico de O2 (+ 1,4 ml) y mejores puntuaciones en los scores de valoración de síntomas (KCCQ-CSS y HCMSQ-SoB). 80 de los 123 (65%) pacientes en el grupo tratado con mavacamten mejoraron en al menos una clase de la NYHA en comparación con 40 de 128 (31%) en el grupo de pacientes tratados con placebo. La tolerancia y seguridad de mavacamten fue similar a la del placebo. Los efectos adversos del tratamiento fueron poco frecuentes y leves.
Los resultados del estudio sugieren que el tratamiento con mavacamten puede mejorar los síntomas, la clase funcional, la capacidad de ejercicio, la obstrucción del TSVI, y el estado de salud en pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva y por tanto abren la puerta a toda una nueva vía de tratamiento específica para la enfermedad.
Comentario
La hipercontractilidad del miocardio es uno de los datos clave en la fisiopatología de la miocardiopatía hipertrófica y una de las causas de la obstrucción dinámica al flujo en el tracto de salida. Aunque existen múltiples opciones terapéuticas (betabloqueantes, calcioantagonistas) en realidad son fármacos que no tienen un mecanismo de acción específico para la enfermedad y no siempre son bien tolerados.
El ensayo EXPLORE-HCM es uno de los trabajos más interesantes presentados (publicado de forma simultánea en Lancet) en el reciente Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología. Es un trabajo fantástico (el mayor trabajo aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con MHO) en el que se pone a prueba un nuevo medicamento, mavacamtem, y toda una nueva vía de tratamiento basada en la fisiopatología de la enfermedad al actuar directamente inhibiendo la miosina. El protocolo del estudio está enfocado en un objetivo principal relativamente complejo pero que fue diseñado para aumentar las probabilidades de detección de un beneficio clínico del fármaco. La mayoría de los pacientes mantuvo su tratamiento habitual con calcio antagonistas o betabloqueantes. El resultado del trabajo fue claramente positivo, con mejoría en todos los objetivos relacionados con síntomas o capacidad funcional. Además, el fármaco fue muy bien tolerado, con una tasa de eventos secundarios similar al placebo, aunque un pequeño número de pacientes tuvo un deterioro ligero de la función ventricular con caída de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del 50% que se recuperó al suspender el fármaco.
Los resultados del estudio son fenomenales y esperanzadores ya que por fin tenemos un fármaco específicamente diseñado para el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica. Sin embargo, es obligado tener en cuenta que es un trabajo realizado con un número relativamente pequeño de pacientes, con una variante concreta de la enfermedad y en el que se aprecia beneficio, pero solo en objetivos “blandos” relacionados con la clínica y la capacidad funcional en un seguimiento corto de 30 semanas. Nos queda todo por aprender sobre la utilidad del fármaco en el largo plazo y sobre todo sobre la capacidad de reducir eventos clínicos serios como arritmias, insuficiencia cardiaca o mortalidad. Tampoco sabemos si este nuevo fármaco es más o menos eficaz que el tratamiento clásico con betabloqueantes o calcioantagonistas. En el momento actual el seguimiento del estudio EXPLORER-HCM sigue activo con una duración programada de 5 años. Sin duda los datos de esta fase del estudio nos ayudarán a entender si con mavacamten podemos mejorar la evolución natural de la enfermedad.
Referencia
- Iacopo Olivotto, Artur Oreziak, Roberto Barriales-Villa, Theodore P Abraham, Ahmad Masri, Pablo Garcia-Pavia et al on behalf of EXPLORER-HCM study investigators.
- Lancet. Publicado online ahead of print el 29 de Agosto de 2020 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31792-X.
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