Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) son uno de los cuatro fármacos imprescindibles en el manejo de la insuficiencia cardiaca en la práctica clínica diaria debido a que han demostrado reducción de ingresos por insuficiencia cardiaca, arritmias, mortalidad cardiovascular y mortalidad por todas las causas, independientemente de la función sistólica y la presencia de diabetes mellitus (DM). Sin embargo, a pesar de este buen perfil de eficacia en la población general se desconoce el efecto de estos fármacos en los pacientes en tratamiento con antraciclinas.
Las antraciclinas son uno de los fármacos quimioterápicos más utilizados en tumores de órganos sólidos y neoplasias hematológicas. El uso de estos fármacos como terapia estándar está limitada por sus potenciales efectos cardiotóxicos, principalmente la disfunción ventricular, las arritmias y la insuficiencia cardiaca. Existen algunos fármacos con efecto cardioprotector como el dexrazoxano sin que su uso se haya generalizado.
Actualmente, existen múltiples líneas de investigación que estudian cómo conseguir una reducción de la toxicidad secundaria a las antraciclinas. Una de las que ha demostrado beneficios esperanzadores es el uso de iSGLT2 en modelos animales con toxicidad inducida por antraciclinas. Habiendo demostrado en varios trabajos que el tratamiento previo con empagliflozina se asociaba a preservación de función cardiaca, así como una mejoría en los parámetros de strain miocárdico, reducción de fibrosis y disminución de citocinas proinflamatorias.
Este trabajo es la respuesta a los hallazgos de las líneas de investigación básica. La hipótesis de los autores del artículo es que los iSGLT2 mejoran los parámetros cardiovasculares en pacientes tratados con antraciclinas. El objetivo primario de eficacia es el objetivo compuesto de incidencia de insuficiencia cardiaca, ingreso por insuficiencia cardiaca, desarrollo de miocardiopatía (definido por la disminución > 10% en FEVI quedando por debajo de 53%) y arritmias clínicamente significativas; y el objetivo primario de seguridad es mortalidad por todas las causas.
Se trata de un estudio de cohortes retrospectivo de pacientes con DM y cáncer tratados con antraciclinas antes de septiembre de 2020. Se reclutaron 1.902 pacientes con diagnóstico de DM previo al tratamiento con antraciclinas, de los cuales 87 recibieron tratamiento con iSGTL2 (50% empagliflozina, 34% canagliflozina, 16% dapagliflozina) durante el tratamiento con antraciclinas. De los 1.815 restantes fueron asignados al grupo control y se realizó un emparejamiento por puntuación de propensión que incluyó edad, sexo y fecha de inicio de tratamiento con antraciclinas con ratio 3:1, obteniéndose finalmente una cohorte de 32 casos y 96 casos controles (figura 1 del artículo original) sin diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a edad, sexo, factores de riesgo cardiovascular, tratamiento cardiovascular ni dosis de doxorrubicina.
Se objetivó una incidencia menor y estadísticamente significativa (3% frente al 20%; p = 0,025) del objetivo primario de eficacia secundario a la reducción de ingresos por insuficiencia cardiaca y nuevos casos de miocardiopatía en el brazo de iSGLT2. Además, el grupo no tratado con iSGLT2 presentó un aumento significativo de mortalidad por todas las causas en comparación con el grupo iSGLT2 a los 18 meses de seguimiento (hazard ratio [HR] 4,7; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1,5-15,1; p = 0,005).
A la vista de estos datos, los autores concluyen que el uso de iSGLT2 está asociado con una menor tasa de eventos cardiovasculares en pacientes con cáncer y DM que reciben tratamiento con antraciclinas.
Comentario
Este estudio analiza el potencial efecto cardioprotector de los iSGLT2 en pacientes con cáncer y diabetes a tratamiento con antraciclinas. Se trata de un estudio de cohortes histórica donde los sujetos incluidos son pacientes que han recibido tratamiento en alguno de los centros de atención médica adscritos al Massachusetts General Brigham antes de septiembre de 2020. Todos los parámetros recogidos en el estudio se obtienen de su historia clínica electrónica.
De la base de datos del Massachusetts General Brigham se seleccionan, inicialmente, 3.033 pacientes de los cuales se excluyen 1.131 debido a que el diagnóstico de diabetes se realizó después del inicio del tratamiento con antraciclinas. Tras el primer análisis de los datos quedan 1.902 pacientes con DM en tratamiento con antraciclinas, siendo importante destacar que la insuficiencia cardiaca previa no supone un motivo de exclusión. De la cohorte de 1.902 pacientes, 87 casos reciben tratamiento con iSGLT2, mientras los 1.807 controles reciben otros antidiabéticos (8 pacientes son excluidos por tener < 18 años al inicio del estudio). Debido a la disparidad de tamaño de ambas muestras y con el fin de poder compararlas se realiza un emparejamiento por puntuación de propensión que incluyó edad, sexo y fecha de inicio de tratamiento con antraciclinas con ratio 3:1, obteniéndose una cohorte final de 32 casos y 96 casos controles.
En cuanto a las características clínicas y demográficas de los pacientes, no existen diferencias significativas entre ambos grupos. Los iSGLT2 prescritos son empagliflozina (50%), canagliflozina (34%) y dapagliflozina (16%). Los dos cánceres más frecuentes son el linfoma y el cáncer de mama sin diferencias entre ambos grupos, tampoco hay diferencias en el estadio estando representadas todas las fases de la enfermedad.
Entre los factores de riesgo tampoco existen diferencias, salvo en el caso de síndrome de apnea del sueño presente de manera mayoritaria en el grupo de iSGLT2 (34% frente al 18%; p = 0,048). Esto puede ser debido que se pautara de manera más habitual en pacientes obesos donde la prevalencia de apnea del sueño es mayor, debido a la pérdida de peso que producen los iSGLT2. Si bien, se trata de una conjetura ya que no se recoge el índice de masa corporal (IMC) de los pacientes, aunque también destaca una hemoglobina glicosilada más elevada en iSGLT2 que podría correlacionarse con mayor obesidad (7,6% ± 1,4% frente a 6,9% ± 1,4%; p = 0,043).
También es importante destacar que no existen diferencias significativas entre ambos grupos en el uso de fármacos cardiovasculares ni en la dosis de antraciclinas recibidas (189 ± 94 mg/m2 frente a 198 ± 120 mg/m2). El 77% de los pacientes incluidos tiene un ecocardiograma previo al inicio del tratamiento presentando FEVI 62% ± 5% en el caso de los iSGLT2 y 64% ± 7% en los controles.
Durante el seguimiento de 18 meses se produjeron 20 eventos cardiológicos. La incidencia fue menor y estadísticamente significativa en el grupo de iSGLT2 (3% frente al 20%; p = 0,025), principalmente a costa de la reducción de ingresos por insuficiencia cardiaca, presentando un solo ingreso por insuficiencia cardiaca en el grupo de iSGLT2.
Respecto a la presencia de miocardiopatía secundaria al tratamiento con antraciclinas, se realizaron ecocardiogramas de control en el 47% de los pacientes con iSGLT2 y 55% en el grupo control. En el grupo de iSGLT2 no se presentó ningún nuevo diagnóstico de disfunción ventricular frente al 6% de episodios en el grupo control. Datos similares se obtuvieron con las arritmias, se presentaron un 7% de episodios en el control, 3% en el grupo de iSGLT2.
En cuanto a los parámetros de seguridad y supervivencia los pacientes del grupo control presentaron mayor mortalidad por todas las causas HR 4,7 (IC 95%: 1,5-15,1; p = 0,005). Además, el grupo control presentó una mayor incidencia de infecciones urinarias no estadísticamente significativa.
Este trabajo es el primero que analiza el papel de los iSGLT2 en pacientes con cáncer sometidos a tratamiento con antraciclinas. Tiene tres hallazgos fundamentales que abren la puerta a un nuevo campo de investigación en la cardio-oncología:
- Disminución estadísticamente significativa de eventos cardiacos en los pacientes tratados con iSGLT2 durante la quimioterapia con antraciclinas, relacionado con la disminución de ingresos por insuficiencia cardiaca y la baja tasa de disfunción ventricular. Estos hallazgos son consistentes con los resultados de estudios previos donde los iSGLT2 han demostrado robustos beneficios en la reducción de hospitalización por insuficiencia cardiaca tanto en fracción de eyección deprimida como conservada. En el estudio se objetiva una disminución de la mortalidad global. Esto puede relacionarse con los resultados de los diferentes estudios in vitro donde se ha objetivado que los iSGLT2 pueden enlentecer el crecimiento del tumor en modelos murinos de cáncer de mama y colon ya que simulan una situación de ayuno y mitigan la hiperinsulinemia.
- Inexistencia de casos de disfunción ventricular de novo secundaria a antraciclinas. Este efecto está probablemente relacionado con los efectos positivos que han demostrado los iSGLT2 sobre el remodelado cardiaco, mejoría de la función sistólica y diastólica. En este punto solo existen ensayos de investigación básica con modelos animales con cardiotoxicidad por antraciclinas, no diabéticos, donde se objetivó que el tratamiento con empagliflozina durante la quimioterapia preservaba la función cardiaca. Además, presentaban una disminución de fibrosis. Este efecto cardioprotector parece estar relacionado con la regulación del SIRT1, PPARGC1A y FGF21 a nivel cardiaco.
- Son fármacos seguros en pacientes complejos y de alto riesgo como son los pacientes con DM y cáncer activo en tratamiento con antraciclinas, asociado a la disminución de mortalidad por todas las causas, menor incidencia de sepsis, neutropenia e infección del tracto urinario.
A pesar de estos magníficos resultados debemos ser conscientes de las limitaciones del estudio. Se trata de un estudio retrospectivo y es posible que existan factores de confusión que puedan haber influido en los resultados. Además, el estudio no permite inferir el mecanismo mediante el cual los iSGLT2 pueden disminuir los eventos cardiovasculares en pacientes en tratamiento con antraciclinas, si bien los resultados parecen consistentes con los estudios.
En resumen, debemos considerar que los iSGLT2 son seguros y se asocian a una tasa menor de eventos cardiovasculares en los pacientes diabéticos con cáncer en tratamiento con antraciclinas. Estos hallazgos apoyan la necesidad de la realización de ensayos clínicos con el fin de analizar el efecto cardioprotector de los iSGLT2 en pacientes en tratamiento con antraciclinas.
Referencia
- Carlos A. Gongora, Zsofia D. Drobni, Thiago Quinaglia Araujo Costa Silva, Amna Zafar, Jingyi Gong, Daniel A. Zlotoff, Hannah K. Gilman, Sarah E. Hartmann, Supraja Sama, Sofia Nikolaidou, Giselle Alexandra Suero-Abreu, Eric Jacobsen, Jeremy S. Abramson, Ephraim Hochberg, Jeffrey Barnes, Philippe Armand, Paaladinesh Thavendiranathan, Anju Nohria, Tomas G. Neilan.
- J Am Coll Cardiol HF. Jun 08, 2022. Epublished.
