Estudio multicéntrico de cohortes retrospectivo de 554 pacientes mayores de 14 años con miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (MAVD) definitiva (confirmada con los criterios diagnósticos Task Force) sin historia previa de arritmias ventriculares sostenidas.
El objetivo primario del estudio fue el primer evento arrítmico ventricular definido como:
- Taquicardia ventricular (TV) sostenida (≥ 30 segundos o hemodinámicamente inestable o terminada con cardioversión).
- Intervención del desfibrilador automático implantable (DAI) (choque o terapia antitaquicardia como respuesta a arritmia ventricular confirmada por electrogramas intracavitarios).
- Muerte súbita cardiaca (muerte de origen cardiaco de forma inesperada en la primera hora desde el inicio de los síntomas o aquella muerte no presenciada e inesperada).
- Muerte súbita recuperada tras reanimación cardiopulmonar.
Se estimó el riesgo arrítmico usando la calculadora de eventos 2019-ARVC con su versión modificada de 2022. Los parámetros que incluyen esta calculadora son: la edad, sexo, síncope reciente (últimos 6 meses), TV no sostenidas, número de extrasístoles ventriculares en 24 horas; la suma de derivaciones precordiales e inferiores con ondas T invertidas y la fracción de eyección medida con resonancia cardiaca.
En el análisis genético se usó next-generation sequencing (NGS) o secuenciación directa de los genes asociados a la enfermedad incluyendo: plakophilin-2 (PKP2), desmoplakin (DSP), plakoglobin (JUP), desmoglein-2 (DSG2), desmocollin-2 (DSC2), transmembrane protein 43 (TMEM43), desmin (DES), y phospholamban (PLN). La clasificación de las variantes detectadas fue en base a las guías de práctica clínica, siendo definida MAVD con genética negativa como aquella en la que no se detectó ninguna variante patogénica o probablemente patogénica en los genes mencionados anteriormente.
La edad media de la muestra fue de 41 años, poco más de la mitad eran varones (54%); el gen más afectado fue el PKP2 (21,3%), seguido de DSP (14,3%); siendo el estudio genético negativo en el 28,3% de los casos; teniendo en cuenta que al 18,8% de la muestra no se les realizó estudio genético. Al inicio del estudio, el 38% de los pacientes tomaban betabloqueantes, 11,6% sotalol y 6,3% amiodarona. A casi la mitad (47,5%) se les implantó un DAI en el seguimiento.
Tras una mediana de seguimiento de 6 años, 100 pacientes (18%) presentaron el objetivo primario –primer evento arrítmico mayor-, lo que correspondió a una ratio anual de evento arrítmico del 2,6%. La mayoría de estos fueron por terapia apropiada del DAI (52p), seguido de TV sostenida (37p), muerte súbita cardiaca (9p) y muerte súbita recuperada (2p). El porcentaje de eventos calculados con el score de riesgo fue del 17,2% a los 5 años; lo que a nivel global supone una sobreestimación del riesgo por parte de la calculadora. Respecto a los parámetros incluidos en el score; el sexo, el síncope reciente, el mayor número de derivaciones con ondas T negativas y de extrasístoles ventriculares fueron predictores de eventos; no así la edad y la fracción de eyección del VD estimada por resonancia cardiaca.
Al analizar el impacto del genotipo en los eventos arrítmicos, se distribuyó la muestra en 4 grupos: los portadores de mutación en PKP2 (21,3%), en DSP (14,3%); en otros genes desmosómicos diferentes a los previos (11%) y en aquellos con genética negativa (28,3%). Los pacientes del grupo DSP tuvieron mayor fracción de eyección del VD y menor ondas T negativas en derivaciones inferiores que el resto.
En general no se encontraron diferencias entre los 4 grupos respecto a la incidencia acumulada de arritmias ventriculares; pero en el análisis por pares, esta incidencia fue mayor en el grupo de PKP2 comparado con los de genética negativa. La ratio anual de eventos fue de 3,6%, 2,3%, 2,1% y 1,5% en los grupos PKP2, DSP, otros desmosómicos y con genética negativa respectivamente.
En relación con la validación del score de riesgo por grupos, los pacientes con MAVD por afectación de PKP2 tuvieron una mejor estimación del riesgo, siendo los de genética negativa los que peor correlación se detectó, con una gran sobreestimación del riesgo.
Las limitaciones del estudio son las propias de la naturaleza del estudio. En el estudio a partir del cual se desarrolló la calculadora, los pacientes provenían de unidades de electrofisiología, por lo que puede ser el origen de la sobreestimación de eventos arrítmicos. Por el contrario, este estudio se realizó a partir de unidades de miocardiopatías, quizás con un perfil de riesgo diferente. Otra limitación es que la mitad de los eventos detectados fueron terapias del DAI, los cuales pueden depender de la programación de los mismos.
Por todo esto, se concluye que la estimación del riesgo por la calculadora 2019-ARVC tiene una capacidad de discriminación razonable, pero con una tendencia a la sobreestimación del riesgo en general y, siendo especialmente fiable en los pacientes portadores de mutaciones en PKP2, pero de utilidad limitada en los pacientes con genética negativa. Parece esencial conocer el genotipo de los pacientes con MAVD previo al uso de calculadora.
Comentario
El principal síntoma de los pacientes con MAVD son los eventos arrítmicos ventriculares, y en muchas ocasiones aparecen como la primera manifestación de la enfermedad, con el riesgo y las connotaciones que ello conlleva. La mayoría de los datos publicados en esta enfermedad proceden de pacientes que ya han presentado un evento arrítmico mayor (prevención secundaria), por lo que existe un problema a la hora de extrapolar estos datos a los pacientes sin arritmias previas, es decir, en prevención primaria. Además, el único tratamiento eficaz para prevenir la muerte súbita es el implante de un DAI, pero su uso tiene tanto posibles complicaciones como implicaciones psicológicas y socio-económicas importantes.
Existen muchos trabajos que han estudiado los factores asociados a los eventos arrítmicos, la mayoría ellos basados en series cortas y retrospectivas, por lo que estos predictores de eventos tienen limitaciones. La calculadora surge ante este problema para tratar de estimar el riesgo arrítmico individual a partir de muchos de estos predictores como son: la edad, sexo, síncope reciente (últimos 6 meses), TV no sostenidas, número de extrasístoles ventriculares en 24 horas en Holter; la suma de derivaciones precordiales e inferiores con ondas T invertidas y la fracción de eyección medida mediante resonancia cardiaca. Los datos posteriormente publicados sugieren que esta calculadora tiende a sobreestimar el riesgo, por lo que se ha ajustado en una versión posterior recientemente publicada (https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac180) y que es la que se aplica en el artículo de Protonotarios (en el material suplementario está también los resultados en función a la calculadora original y que reflejan una mayor sobrestimación de riesgo que la versión corregida).
Los datos de este estudio nos muestran como el genotipo del paciente puede afectar en la predicción del riesgo, siendo más fiable en los pacientes en los que se detectó una variante patogénica o probablemente asociada a la enfermedad en los genes desmosómicos, especialmente en los portadores de mutaciones de la PKP2. Hay que tener en cuenta que en este estudio el 21,3% tenían variantes patogénicas/probablemente patogénicas en el PKP2 frente al 48,9% del estudio original de la calculadora, por lo que esto podría explicar tanto esta mejor predicción de eventos como la global sobreestimación del riesgo.
Se ha de tener en cuenta que solo el 11% de los eventos arrítmicos como objetivo primario fueron consecuencia a muerte súbita o muerte súbita recuperada frente a algo más de la mitad que fueron terapias apropiadas del DAI, por lo que la transcendencia real es más difícil de estimar y puede estar condicionada también por la programación de los dispositivos.
Quizás, el dato más importante del trabajo es que la estimación del riesgo arrítmico es peor y muy sobreestimada en el grupo de pacientes con MAVD y genética negativa, principalmente porque estos tienen un mejor pronóstico arrítmico y los predictores de eventos son menos fiables.
Por todo ello, el impacto del genotipo en este grupo de pacientes con MAVD es esencial y quizás tendríamos que tenerlo en cuenta a la hora de usar esta calculadora e ir añadiendo estos parámetros genéticos en la elaboración de dicho score. También habrá que valorar la importancia relativa de características genéticas, como la naturaleza de la variante detectada, la localización de la misma, la asociación a otras variantes desmosómicas y no desmosómicas, etc.
Referencia
- Protonotarios A, Bariani R, Cappelletto C, Pavlou M, García-García A, Cipriani A, Protonotarios I, Rivas A, Wittenberg R, Graziosi M, Xylouri Z, Larrañaga-Moreira JM, de Luca A, Celeghin R, Pilichou K, Bakalakos A, Lopes LR, Savvatis K, Stolfo D, Dal Ferro M, Merlo M, Basso C, Freire JL, Rodriguez-Palomares JF, Kubo T, Ripoll-Vera T, Barriales-Villa R, Antoniades L, Mogensen J, Garcia-Pavia P, Wahbi K, Biagini E, Anastasakis A, Tsatsopoulou A, Zorio E, Gimeno JR, Garcia-Pinilla JM, Syrris P, Sinagra G, Bauce B, Elliott PM.
- Eur Heart J. 2022 Aug 21;43(32):3053-3067. doi: 10.1093/eurheartj/ehac235.
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