Cardiología hoy | Blog

Miocarditis aguda: una vez más, el misterio se esconde en los genes

| Cardiología Hoy

La miocarditis aguda condiciona en un tercio de los pacientes un daño miocárdico crónico que puede derivar en una miocardiopatía dilatada (MCD). Algunos estudios recientes han sugerido, además, la posible agregabilidad familiar y su relación con otras formas de miocardiopatía, como la miocardiopatía arritmogénica (MCA). Sin embargo, son escasos los estudios que ahondan en el sustrato genético de esta entidad.

El presente trabajo de investigación se trata de un registro observacional que aúna dos cohortes de pacientes con miocarditis aguda (Londres, n = 230; Maastricht, n = 106) en los cuales se dispone de la secuenciación de 17 genes relacionados con la MCD y la miocardiopatía hipertrófica (MCH). El objetivo principal fue determinar la prevalencia de variantes patogénicas en dichos genes. Además, se comparó la prevalencia de variantes en estos genes con la prevalencia de estas en una tercera cohorte de individuos sanos (n = 1.053) y con la base internacional de genética gnomAD (n = 141.456). Asimismo, se analizó el impacto que tenía la presencia de variantes comparada con una cuarta cohorte extraída de la base nacional de ingresos hospitalarios (base del sistema nacional de salud de Gran Bretaña; n = 2.353).

El 22,9% de los pacientes con miocarditis aguda resultaron portadores de alguna variante en los genes evaluados. El 8% de los casos se correspondieron con variantes consideradas patogénicas o probablemente patogénicas. Las variantes tipo truncamiento en TTN fueron las más frecuentes, presentes en el 3% de los casos (prevalencia en controles sanos 0,9%; odds ratio 3,6 [intervalo de confianza del 95%: 1,4-8,8; p < 0,011]). Existió una marcada variabilidad entre las variantes encontradas en ambas cohortes.

Tras un seguimiento mediano de 5 (3,9-7,8) años se produjeron 18 (5,4%) muertes, de las que 12 fueron de origen cardiovascular y especialmente por insuficiencia cardiaca (11/12). La mortalidad a 5 años fue superior en los pacientes que presentaron alguna variante respecto a los pacientes sin variantes, aunque no estadísticamente significativa (11,1 frente al 3,3%; p = 0,08).

Comentario

La irrupción de la genética en la práctica clínica diaria está contribuyendo enormemente a ahondar en los mecanismos fisiopatológicos de las enfermedades cardiovasculares. Esto redunda en la progresiva consecución de avances diagnósticos que permite la selección de dianas para terapias génicas y la identificación de subgrupos poblacionales dentro de las diferentes cardiopatías de determinado interés diagnóstico, terapéutico o pronóstico.

A medida que se profundiza el conocimiento de las bases genéticas de las cardiopatías, se pone en evidencia la complejidad de los mecanismos que culminan en el desarrollo de las cardiopatías. De esta manera, se han abandonado algunos paradigmas como el de que una mutación concreta origina una patología específica, o el de que una cardiopatía está condicionada por un número determinado de mutaciones.

En los últimos años, ha cobrado especial relevancia el papel de la interacción entre los genes y el ambiente, poniéndose de manifiesto en el origen de ciertas cardiopatías. Como ejemplo, algunos grupos investigadores han logrado poner de manifiesto una susceptibilidad genética en el desarrollo de cardiomiopatía dilatada tras la exposición a agentes ambientales como el alcohol o los tratamientos quimioterápicos.

En esta línea, los investigadores del presente estudio persiguen evaluar si la presencia de variantes genéticas asociadas al desarrollo de cardiomiopatía puede influir en la evolución de la miocarditis aguda.

Para ello, realizaron un encomiable trabajo de colaboración en el que se aunaron dos cohortes bien caracterizadas de miocarditis aguda (una británica y otra neerlandesa) en la que se disponía de información genética. Evaluaron la presencia de mutaciones en 17 genes claramente relacionados con el desarrollo de MCD (BAG3, DES, LMNA, MYH7, PLN, RBM20, SCN5A, TNNCI, TNNT2, TPM1 y TTN) o MCA (DSC2, DSG2, DSP, JUP y PKP2).

Además, emplearon otras tres cohortes adicionales para comparar la incidencia de mutaciones (una cohorte de 1.053 individuos sanos y los datos de la plataforma internacional de genética gnomAD, con 141.456 individuos) y analizar el seguimiento a largo plazo (una cohorte de pacientes con miocarditis aguda procedente de la base del sistema nacional de salud británico, con 2.353 casos).

El resultado principal del estudio fue que cerca de uno de cada cuatro (22,9%) pacientes con miocarditis aguda resultaron portadores de alguna variante en los genes estudiados, lo que resulta en una prevalencia que dobla a la del grupo control (11%; p < 0,001). Si tenemos en cuenta solo las variantes consideradas patogénicas o probablemente patogénica, la prevalencia se sitúa en el 8% (comparado con una cifra inferior a 1% en el grupo control; p < 0,001).

"Cerca de un 10% de los pacientes con miocarditis aguda presentan mutaciones en genes asociados a las miocardiopatías", indica @NegreiraMartin. #BlogSEC @jovenesSEC Tuitéalo

Sin embargo, existieron marcadas diferencias en la caracterización genética de las cohortes de Londres y Maastricht:

  • En la cohorte de Londres (mediana de edad 33 años; 84% varones) se identificaron variantes de tipo truncamiento en genes relacionados con la MCA en un 3,1% de los individuos (prevalencia en los controles sanos 0,4%; odds ratio 8,2 [intervalo de confianza del 95%: 2,4-28,4; p < 0,001]), mientras que las variantes en genes relacionados con la MCD se presentaron en una frecuencia similar a la de los controles (1,7 frente al 1,2%; p = 0,523). El gen más frecuentemente implicado en este grupo fue DSP.
  • En la cohorte de Maastricht (mediana de edad 54 años; 61% varones) se identificaron variantes tipo truncamiento en genes relacionados con la MCD en un 9,4% de los individuos (prevalencia en los controles sanos 1,2%; odds ratio 7,4 [intervalo de confianza del 95%: 3,1-17,8; p < 0,001]), mientras que las variantes en genes relacionados con la MCA se presentaron en una frecuencia similar a la de los controles (0,9 frente al 0,4%; p = 0,382). El gen más frecuentemente implicado en este grupo fue TTN.

Como apunte, también destacado en la discusión por los propios autores, las diferencias observadas pudieran trascender a la mera variabilidad geográfica, e identificar diferentes fenotipos de la enfermedad. Así, mientras que en la cohorte de Maastricht, que incluía solo pacientes con confirmación histológica, dos tercios de los pacientes presentaban una fracción de eyección < 40%, en la cohorte de Londres, donde se incluyeron predominantemente pacientes con diagnóstico no invasivo, esta población representó una minoría.

Estas diferencias en la selección podrían, a juicio de los autores, guardar relación con el perfil de las mutaciones encontradas. El predominio de variantes relacionadas con la MCD en la cohorte de Maastricht, con peor función ventricular, podría identificar un mecanismo que justifique el impacto deletéreo de la miocarditis aguda. Apoya esta hipótesis el hallazgo de que la gran mayoría de mutaciones fueron identificadas en pacientes que efectivamente presentaban una fracción de eyección < 40% (12 de los 14 casos con mutaciones en esta cohorte presentaban una fracción de eyección reducida).

Por otro lado, la cohorte de Londres, donde el deterioro de la función sistólica fue infrecuente, la prevalencia de variantes asociadas a MCD fue similar a la población general. En este grupo, sin embargo, destacó la presencia de mutaciones relacionadas con la MCA. La relación entre miocarditis y MCA había sido descrita frecuentemente, identificándose diferentes mecanismos compartidos por ambas entidades (inflamación, edema, reemplazo fibroadiposo, etc.). Esto ha llevado a algunos autores a postular que la miocarditis podría ser una forma de presentación de la MCA. Los resultados de este trabajo apoyan esta hipótesis y aportan un posible mecanismo subyacente.

"La presencia de mutaciones asociadas a cardiomiopatías condicionó el pronóstico de los pacientes con miocarditis aguda", apunta @NegreiraMartin. #BlogSEC @jovenesSEC Tuitéalo

Por último, tal y como mencionan los autores, el estudio genético se limitó a solo 17 genes, lo que supone una enorme limitación a la hora de encontrar variantes patogénicas. A pesar de que los genes incluidos representan quizás aquellos más fuertemente relacionados con la MCD o la MCA, existen una amplia variedad genes cuya relación ha sido también establecida y que no fueron incluidos en el análisis de este estudio. Conscientes de ello, los investigadores reportan brevemente un subanálisis exploratorio de otros 6 genes no desmosómicos relacionados con la MCA. De este subanálisis, es llamativo el reporte de 5 variantes patogénicas en la distrofia muscular, en pacientes sin afectación musculoesquelética, lo que pone de manifiesto la limitación mencionada y, además, sitúa este gen como uno de los más frecuentemente implicados entre los pacientes con mutaciones relacionadas con la MCA. Las implicaciones clínicas de este hallazgo pueden resultar de relevancia para entender el papel de los genes relacionados con la distrofia muscular en el fenotipo de la MCA y su expresividad clínica, cuyo estudio se encuentra en auge.

Resulta evidente la trascendencia de este trabajo, que refuerza la importancia del bagaje genético como predisponente a diferentes cardiopatías o como factor modificador en su evolución. En este sentido hay que señalar que, por las características metodológicas inherentes a estudios como el que aquí se comenta, es imposible establecer relaciones de causalidad. Será, por tanto, motivo de estudio el elucidar si la presencia de mutaciones predispone al desarrollo de miocardiopatía en los pacientes con miocarditis aguda, o bien si son aquellos pacientes con mutaciones los que se encuentran predispuestos a padecer miocarditis aguda.

Referencia

Genetic architecture of acute myocarditis and the overlap with inherited cardiomyopathy

  • Amrit S. Lota, Mark R. Hazebroek, Pantazis Theotokis, Rebecca Wassall, Sara Salmi, Brian P. Halliday, Upasana Tayal, Job Verdonschot, Devendra Meena DPhil, Ruth Owen, Antonio de Marvao, Alma Iacob, Momina Yazdani, Daniel J. Hammersley, Richard E. Jones, Riccardo Wage, Rachel Buchan, Fredrik Vivian, Yakeen Hafouda, Michela Noseda, John Gregson, Tarun Mittal, Joyce Wong,  Jan Lukas Robertus, A. John Baksi, Vassilios Vassiliou, Ioanna Tzoulaki, Antonis Pantazis, John G.F. Cleland, Paul J.R. Barton, Stuart A. Cook, Dudley J. Pennell, Pablo Garcia Pavia, Leslie T. Cooper, Stephane Heymans, James S. Ware, Sanjay K. Prasad.
  • Circulation. 2022;146(15):1123-1134. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.058457

Advertencia

CARDIOLOGÍA HOY es el blog de la Sociedad Española de Cardiología (SEC), un foro abierto sobre actualidad médico-científica. Los contenidos publicados en este blog están redactados y dirigidos exclusivamente a profesionales de la salud. Las opiniones vertidas en este blog corresponden a los autores de los artículos y no necesariamente reflejan la opinión de la SEC. El Comité TIC de la SEC no aceptará artículos y comentarios al margen de este contexto formativo y de actualización de las evidencias clínicas. Más información sobre las Normas de comportamiento del blog.

Colabora enviando tu artículo: Contacta con nosotros