La población anciana, especialmente aquella con mayor fragilidad, ha sido infrarrepresentada en los ensayos clínicos pivotales que evaluaron la eficacia y seguridad de los anticoagulantes de acción directa (ACOD) en pacientes con fibrilación auricular (FA).
Para solventar este vacío de evidencia, los investigadores de este estudio llevaron a cabo un ensayo clínico en el que se aleatorizó a una cohorte de pacientes con FA que presentaban una edad > 75 años y criterios de fragilidad, a mantener un régimen anticoagulante basado en antagonista de la vitamina K (AVK) o cambiar a un régimen basado en ACOD. El objetivo principal del estudio fue evaluar la tasa de aparición del evento combinado de sangrado mayor o sangrado clínicamente relevante en el seguimiento.
Durante un periodo de 4 años y medio, se aleatorizaron 1.396 pacientes (edad media de 83 ± 5,1 años; 36,7% mujeres) con fragilidad (promedio en la escala de Groningen de 4), de los cuales 662 mantuvieron un tratamiento con AVK y 661 realizaron cambio a ACOD. Tras un seguimiento de 12 meses, los pacientes que habían cambiado a ACOD presentaron una mayor incidencia del evento combinado (15,3 frente al 9,4%; p < 0,001) con una razón de riesgo de 1,69 (1,23-2,32; p < 0,05) en el análisis por curvas de supervivencia. La tasa de eventos tromboembólicos fue similar en ambos grupos (2,4 frente al 2,0%; p > 0,05), así como la mortalidad total (6,7 frente al 7,0%; p > 0,05).
Estos resultados llevaron a una detención prematura del estudio por futilidad en el brazo de intervención, llevando a los autores a la conclusión de que el cambio de una estrategia anticoagulante basada en AVK a un tratamiento con ACOD en población añosa y frágil se asoció a un incremento del riesgo hemorrágico sin un beneficio en la reducción de eventos tromboembólicos.
Comentario
La fragilidad supone una condición clínica que ha ganado relevancia en los últimos años. Aunque presenta una estrecha relación con la edad y la comorbilidad, resulta una característica independiente que permite identificar un fenotipo de paciente de elevada vulnerabilidad biológica y social. Este perfil de paciente, donde la polifarmacia y la presencia de otras comorbilidades suelen ser elevadas, se encuentra infrarrepresentado o directamente excluido en la mayoría de ensayos aleatorizados, por lo que la evidencia en este grupo poblacional –cada vez más numeroso– es generalmente escasa.
El manejo del riesgo tromboembólico constituye un elemento clave en el manejo actual de los pacientes con FA. El empleo de ACOD en la estrategia anticoagulante ha crecido exponencialmente en la última década, al haber demostrado un mejor perfil de seguridad en la población global. La población frágil, sin embargo, representa un grupo donde el riesgo hemorrágico suele encontrarse aumentado, así como el tromboembólico, lo que constituye un escenario complejo a la hora de decidir el mejor régimen anticoagulante. Datos procedentes de estudios observacionales señalan que la no anticoagulación es una situación frecuente en estos pacientes, ejemplificando esta dificultad.
El ensayo FRAIL AF, recientemente presentado en el congreso de la European Society of Cardiology, pretendió arrojar evidencia en este escenario, al comparar la seguridad y eficacia del cambio de un régimen anticoagulante con AVK a un tratamiento con ACOD en una población añosa y frágil. Se trata de un estudio holandés promovido por el gobierno de dicho país en el que se incluyeron pacientes con FA que presentaban > 75 años y una situación de fragilidad, definida por una puntuación ≥ 3 en el índice de fragilidad de Groningen. Todos los pacientes recibían AVK para la prevención de eventos cardioembólicos. Los criterios de exclusión fueron escasos (enfermedad renal con filtrado glomerular ≤ 30 ml/min/m2 y presencia de estenosis mitral grave/prótesis mecánicas valvular). Los pacientes fueron aleatorizados a mantener el tratamiento con AVK como venían realizando o cambiar al uso de ACOD (el ACOD en concreto era a discreción del investigador).
Se reclutaron 2.621 pacientes a lo largo de dos años y medio, de los cuales únicamente la mitad (1.330 pacientes, el 50,7%) fueron aleatorizados. El principal motivo de no aleatorización resultó la ausencia de fragilidad demostrada en el índice de Groningen. Esto puede reflejar la complejidad en la identificación de la población frágil, si bien pudiera indicar un sesgo de selección en los pacientes incluidos.
Los investigadores designaron como evento principal el endpoint combinado de sangrados mayores (empleando las directrices de la International Society of Thrombosis and Hemostasis) o sangrados no mayores clínicamente relevantes (sangrados que no cumplieran los criterios de sangrado mayor, pero requiriesen de alguna valoración médica). Como objetivos secundarios, se analizaron las diferencias en la tasa de eventos tromboembólicos y la mortalidad entre los dos grupos.
La población incluida resultó, como era de esperar, añosa (media de 83 ± 5,1 años), aunque la presencia de algunas comorbilidades como hipertensión arterial resultó discreta para este grupo poblacional (52%) y con abundante comorbilidad cardiovascular y no cardiovascular. La mediana de puntuación en la escala CHA2DS2-VASc fue de 4 (3-5) y aproximadamente el 15% de los pacientes tenían historia previa de algún evento hemorrágico mayor.
Los principales resultados del estudio se resumen tres:
- Los pacientes que recibieron el cambio a ACOD presentaron una mayor incidencia del evento combinado principal de hemorragia grave o no grave pero clínicamente relevante (15,3 frente al 9,4%; con una razón de riesgo en análisis por curvas de supervivencia de 1,69 [1,23-2,32]; p = 0,00112). Esta diferencia vino determinada principalmente por una mayor incidencia de sangrados no mayores pero clínicamente relevantes (12,7 frente al 7,4%), siendo similar la tasa de sangrados mayores.
- No se observaron diferencias en la tasa de eventos tromboembólicos entre los pacientes que recibieron el cambio a ACOD respecto a los que mantuvieron el tratamiento con AVK (2,4 frente al 2,0%).
- La incidencia de un compuesto de eventos hemorrágicos y tromboembólicos, que evalúa el beneficio neto de la estrategia anticoagulante, resultó superior en los pacientes que cambiaron a ACOD (17,4 frente al 11,0%).
Por un lado, los resultados del estudio sirven de fiel reflejo del elevadísimo riesgo hemorrágico de la población angina y frágil, con una tasa de eventos hemorrágicos que triplica la observada en la población global de los principales ensayos pivotales sobre ACOD en pacientes con FA.
Por otro lado, los resultados observados podrían suponer un punto de inflexión en el paradigma, muy extendido entre la comunidad médica, que asocia los ACOD con un perfil de seguridad mayor que los AVK, y que había sido refrendado en diversos estudios de índole observacional, así como en subanálisis de ensayos aleatorizados, y cuyo uso ha sido respaldado por diversas asociaciones y sociedades médicas. A destacar, los propios investigadores del estudio habían asumido en el diseño la superioridad de los ACOD en la reducción de los eventos hemorrágicos.
Sin embargo, son necesarias algunas puntualizaciones que, a juicio del autor de este comentario, deben de ser tenidas en cuenta:
- El estudio se suspendió de forma prematura. El diseño original contemplaba la aleatorización de 2.500 pacientes, pero incluía la posibilidad de una detención precoz a juicio de un comité evaluador en caso de observar diferencias clínicamente relevantes. Este hecho podría presentar limitaciones en la interpretación de los resultados, a limitar la potencia estadística de las observaciones.
- La tasa de eventos tromboembólicos observada resultó llamativamente baja (en torno al 2%) teniendo en cuenta la población incluida. Si consideramos el reducido número de paciente incluido, el estudio no presenta el poder estadístico para evaluar este endpoint.
- La población incluida se encontraba en tratamiento previo con AVK. Esto podría representar un sesgo de supervivencia importante a la hora de evaluar los eventos adversos de esta terapia.
- El control de INR asociado a la toma de AVK podría suponer un mayor acceso a los cuidados médicos que redunde en un beneficio clínico añadido al propio tratamiento anticoagulante, ya que supone una oportunidad extra a la hora de realizar modificaciones terapéuticas o higiénico-dietéticas que pueden resultar decisivas en un contexto de población frágil.
- Se observaron notables diferencias en función del tipo de ACOD que recibieron los pacientes. La adjudicación del tipo concreto de ACOD se realizó a discreción del investigador, siendo el rivaroxabán el ACOD empleado en el 50% de los pacientes. En un análisis post hoc incluido en la publicación, el tratamiento con rivaroxabán, así como el apixabán, se asociaron de forma independiente a la aparición del evento principal, cosa que no ocurrió con el dabigatrán y el edoxabán.
- La evaluación de la fragilidad empelando el índice de Groningen resulta ajena a la práctica clínica cardiológica diaria en nuestro medio, donde predomina el empleo de otras escalas simplificadas y que resultan más aplicables en la práctica clínica cotidiana (como la escala FRAIL).
En mi opinión, resultaría conveniente esperar a un análisis más detallado de los datos antes de extraer conclusiones firmes en relación con los resultados del ensayo, que probablemente serán revelados en sucesivas publicaciones. Sin embargo, el estudio FRAIL-AF supone un paso adelante en la individualización del tratamiento antitrombótico, arrojando información muy valiosa sobre una población tan olvidada en los estudios como prevalente en nuestra práctica diaria.
Referencia
- Linda PT Joosten, Sander van Doorn, Peter M van de Ven, Bart T G Köhlen, Melchior C Nierman, Huiberdina L Koek, Martin E W Hemels, Menno V Huisman, Marieke Kruip, Laura M Faber, Nynke M Wiersma, Wim F Buding, Rob Fijnheer, Henk J Adriaansen, Kit C Roes, Arno W Hoes, Frans H Rutten, Geert-Jan Geersing.
- Circulation. 2023;10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066485. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066485
