La muerte súbita es una de las principales causas de mortalidad tras un infarto agudo de miocardio (IAM). Es uno de los endpoints utilizado en cualquier ensayo clínico que evalúe una medida terapéutica tanto en el momento agudo del IAM como en el tratamiento posterior. Se comparan dos ensayos clínicos separados por 20 años de diferencia sobre tratamiento en periodo post-IAM.
En este estudio, se realiza un análisis secundario de los pacientes incluidos en los ensayos VALIANT y PARADISE-MI. El primero evaluaba el valor pronóstico del valsartán en el escenario post-IAM y el segundo, el del sacubitrilo/valsartán en el mismo contexto clínico. El objetivo principal es comparar las tasas de muerte y de eventos de muerte súbita o parada cardiaca recuperada de ambos estudios para analizar su evolución a lo largo del tiempo, ya que existen prácticamente 20 años de diferencia entre ambos estudios.
A modo de resumen, el estudio VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction) fue un ensayo clínico aleatorizado, controlado, doble ciego que incluyó pacientes reclutados entre diciembre de 1998 y junio de 2001 y examinó el efecto de valsartán, captopril o ambos (tres brazos de tratamiento) tras sufrir un IAM. Como criterios de inclusión destacaban una FEVI <35% y/o evidencia clínica o radiológica de congestión pulmonar. Como criterios de exclusión destacaban la presencia de una enfermedad limitante en la supervivencia, una valvulopatía significativa o intolerancia/contraindicación para los fármacos. El estudio PARADISE-MI (Prospective ARNi vs ACE Inhibitor Trial to Determine Superiority in Reducing Heart Failure Events After MI), presentó un periodo de inclusión entre diciembre de 2016 y marzo de 2020. Era también un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado en el que existían 2 brazos: ramipril frente a sacubitrilo/valsartán. Los criterios de inclusión eran idénticos a los presentados en el VALIANT, con la salvedad de que debían presentar un factor de riesgo adicional para ser incluidos. Estos factores y las principales diferencias entre las 3 cohortes referidas en este presente artículo se presentan en la Tabla 1. En ambos ensayos clínicos, la definición de muerte súbita y de parada cardiaca recuperada son superponibles. Para poder realizar una comparación entre poblaciones con características similares, los autores del artículo crean de forma artificial un tercer grupo denominado VALIANT (PARADISE-MI-like) que es con el que se compara la población del PARADISE-MI. En él, incluyen a los pacientes del VALIANT que cumplen, además, uno de los factores de riesgo que requería el PARADISE-MI para ser incluidos. Las poblaciones de comparación son 5.661 pacientes del PARADISE-MI frente a 9.617 del VALIANT PARADISE-MI-like.
A continuación, se presentan los resultados de la comparación en este trabajo de los dos estudios VALIANT (cohorte PARADISE-MI-like) y PARADISE.
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VALIANT |
VALIANT (PARADISE-MI like) |
PARADISE-MI |
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Años de inclusión |
1998-2001 |
1998-2001 |
2016-2020 |
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Nº pacientes |
14.703 |
9.617 |
5.661 |
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Brazos de tratamiento |
1:1:1 (Captopril) (Valsartán) (Captopril+valsartán) |
1:1:1 (Captopril) (Valsartán) (Captopril+valsartán) |
1:1 Ramipril Sacubitril/valsartán |
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Criterios de inclusión |
-FEVI <40% y -Congestión pulmonar clínica o radiológica |
-FEVI <40% y -Congestión pulmonar clínica o radiológica + al menos 1 de: · >70 años · Diabetes mellitus · IAM previo · Fibrilación auricular · FG <60 ml/1,72m2 · FEVI <30% tras IAM · Killip III/IV SCACEST con más de 24 hasta reperfusión |
-FEVI <40% y -Congestión pulmonar clínica o radiológica + al menos 1 de: · >70 años · Diabetes mellitus · IAM previo · Fibrilación auricular · FG <60 ml/1,72m2 · FEVI <30% tras IAM · Killip III/IV · SCACEST con más de 24 hasta reperfusión. |
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Criterios de exclusión |
-Intolerancia/contraindicación -Valvulopatía significativa -Otra enfermedad que limite de forma significativa la supervivencia. |
-Intolerancia/contraindicación -Valvulopatía significativa -Otra enfermedad que límite de forma significativa la supervivencia. |
-Intolerancia/contraindicación -Inestabilidad hemodinámica -FG <30ml/1,72m2 -Potasio >5,2mmol/l |
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Tiempo de seguimiento |
24,7 meses |
24,7 meses |
22,2 meses |
En lo que respecta a las características basales, los pacientes del estudio PARADISE-MI eran significativamente más jóvenes (63,6 ± 11,5 años) que los del VALIANT (PARADISE-MI-like) (66,1 ± 11,5 años). Además, en el PARADISE-MI la presencia de hombres fue más acusada (75,9% frente al 67,6%). Respecto a los antecedentes personales, en el VALIANT (PARADISE-MI-like) hubo significativamente más antecedentes de IAM (26,7% frente al 16,3%), de ictus (6,1% frente al 4,6%) y de fumadores (29,5% frente al 21,1%). Sin embargo, en el PARADISE-MI hubo más diabéticos (42,4% frente al 26,1%) y más hipertensos (64,9% frente al 56,2%). En cuanto a la clínica, en el VALIANT (PARADISE-MI-Like) hubo pacientes con Killip más avanzado que en el PARADISE-MI.
En lo referente al tratamiento, se observaron diferencias significativas en diferentes aspectos. En el PARADISE-MI, la terapia más utilizada fue la intervención percutánea primaria (ICP) (88%) mientras que en el VALIANT fue la fibrinolisis sistémica (32,3% con solo un 23,4% de ICP). Además, los pacientes del PARADISE-MI presentaban altas tasas de prescripción de fármacos con valor pronóstico como son los betabloqueantes (85,3 frente al 69,1%), bloqueantes del sistema renina angiotensina antes de la aleatorización (78,4% frente al 39,6%), estatinas (94,9% frente al 32,2%), aspirina (98,5% frente al 91,3%) y antialdosterónicos (41,3% frente al 9%).
Poniendo el foco en la tasa de eventos que tenía como objetivo el estudio, en la cohorte VALIANT (PARADISE-MI-like) el 19,7% de los pacientes fallecieron durante una mediana de seguimiento de 24,7 meses. El 21,3% de estas muertes ocurrieron en el primer mes post-IAM. En contraposición a este dato, en el estudio PARADISE-MI la tasa de eventos fue significativamente menor. Fallecieron el 8% de los pacientes durante una mediana de seguimiento de 22,2 meses, ocurriendo el 23,3% de estas muertes en el primer mes post-IAM.
Analizando el evento compuesto de muerte súbita/parada cardiaca recuperada, los resultados presentan la misma tendencia. En la cohorte VALIANT (PARADISE-MI-like), el 7,4% de los pacientes lo presentaron, ocurriendo el 21,2% de estos eventos en el primer mes. En contraposición a esto, en el PARADISE-MI, solo el 2,6% de los pacientes presentaron una muerte súbita/parada cardiaca recuperada, siendo el 29,7% de estos en el primer mes.
Comentario
Son muchos las intervenciones y tratamientos que han ido cambiado a lo largo del tiempo en el tratamiento del IAM. Entre todos ellos, destaca la indudable contribución de la ICP y su superioridad frente a la fibrinolisis, demostrada en incontables estudios y ensayos clínicos. El estudio PARADISE-MI es el que más se acerca a nuestra práctica clínica habitual debido a su cercanía cronológica, y la mayor presencia de ICP en él se puede señalar como una de las razones de la acusada disminución de la mortalidad por todas las causas, así como de la disminución de eventos de muerte súbita o paradas cardiacas recuperadas. Entre los mecanismos subyacentes al beneficio de la ICP se encuentran una mayor recuperación de masa miocárdica frente a la fibrinolisis junto con una disminución de escara miocárdica que potencialmente podría producir un evento arrítmico que cause un evento fatal. Además, se debe destacar que los pacientes del PARADISE-MI presentaban mayor tratamiento médico concomitante, con fármacos que han demostrado mejorar la supervivencia en este escenario post-IAM con FEVI deprimida en importantes y destacados ensayos clínicos (betabloqueantes, IECA/ARA-II, estatinas, aspirina y antagonistas de mineralocorticoides). Este segundo punto también ha contribuido probablemente a la de las tasas de eventos de mortalidad.
Como elemento a destacar en el análisis pormenorizado de los eventos, queda patente que existe un periodo con especial vulnerabilidad en este escenario: el primer mes después del IAM. En este sentido, cabe destacar que tanto el porcentaje de mortalidad total como de muerte súbita en el primer mes no ha descendido a lo largo de estas dos últimas décadas, siendo incluso el porcentaje de muerte súbita en el primer mes de la cohorte PARADISE-MI ligeramente superior (29,7% frente al 21,2%). Resulta imperativo, por tanto, avanzar en el conocimiento de factores adicionales que puedan influir en la mortalidad durante el primer mes para poder actuar sobre ellos.
La mortalidad global y en especial, los eventos de muerte súbita y parada cardiaca recuperada obedecen a la presencia de un sustrato arritmogénico, y son, por tanto, potencialmente prevenibles mediante un desfibrilador implantable automático (DAI). En el estudio clásico de 2004 que buscó evaluar la eficacia del DAI en el periodo post-IAM precoz (estudio DINAMIT (Defibrillator in Acute Myocardial Infarction), esta intervención no se mostró eficaz en la mortalidad global, a expensas de un aumento de muerte no arrítmica a pesar de una disminución de eventos arrítmicos. En este mismo sentido, la tasa de eventos arrítmicos y muertes globales en este ensayo clínico fue de 3,5% y 7,2%, respectivamente. Es decir, prácticamente 1 de cada 2 muertes tenían una causa arrítmica. Esta ratio es similar en el estudio VALIANT (3,7 y 9,8%). Sin embargo, en el PARADISE-MI, esta ratio es de 1 de cada 3 muertes (1,4% y 4,2%). Estos datos abren la puerta a valorar que, quizá, al haber disminuido notablemente la cantidad absoluta de eventos arrítmicos y la proporción de estos frente a los no arrítmicos, deba replantearse la idoneidad y las indicaciones de los DAI en el momento actual en este escenario.
En cuanto a las limitaciones del estudio, la más importante radica en que el trabajo se basa en la comparación de dos estudios diferentes. Esto es metodológicamente complicado y debe interpretarse con precaución, pues los resultados pueden estar influenciados por muchas variables no controladas ni incluso mencionadas en ambas publicaciones. En este sentido cabría resaltar que no se hace ninguna mención al uso de DAI en ninguno de los dos estudios, por lo que el conocer tanto este dato como la hipotética tasa de descargas apropiadas podría aportar mucha información a la hora de interpretar los resultados.
En conclusión, este artículo pone el foco sobre el cambio en el tratamiento global del infarto de miocardio, reflejando que en dos poblaciones con prácticamente 20 años de diferencia las tasas de mortalidad global y súbita han disminuido significativamente. No se ha reducido, sin embargo, las tasas de mortalidad global y súbita en el primer mes post-IAM, por lo que probablemente en este periodo en concreto operen una serie de factores sobre los que el tratamiento actual ejerce un menor beneficio.
Referencia
Rates of sudden death after myocardial infarction—insights from the VALIANT and PARADISE-MI trials
- Curtain JP, Pfeffer MA, Braunwald E, et al.
- JAMA Cardiol. Published online August 07, 2024. doi:10.1001/jamacardio.2024.2356.
