En los últimos años hemos sido testigos de un incremento exponencial de la tasa de diagnóstico de la amiloidosis cardiaca por transtirretina (TTR), en fases cada vez más precoces de la enfermedad. Este hecho, junto con los avances en el manejo, ha ocasionado que disminuya el número de eventos clínicos que se cuantifican habitualmente para determinar los denominados endpoints duros de los ensayos clínicos.
En relación con este último punto, surge la necesidad de identificar marcadores pronósticos que nos permitan capturar más eventos para abordar el espectro de la insuficiencia cardiaca (IC) en su conjunto. Por ello, se ha diseñado este análisis post hoc del estudio APOLLO-B, en el que se propone como uno de esos marcadores, el empeoramiento de insuficiencia cardiaca en el ámbito ambulatorio, definido como la necesidad de iniciar o de incrementar la dosis diaria de diurético de asa durante un periodo de tiempo igual o mayor a 7 días.
El ensayo clínico APOLLO-B se diseñó para evaluar la eficacia del patisirán como tratamiento de la amiloidosis cardiaca por TTR (tanto la forma hereditaria como la wild type). El endpoint primario de mejoría de la capacidad funcional (medida con el test de la marcha de 6 minutos [TM6M]) resultó significativo a los 12 meses de seguimiento. Sin embargo, no se encontró beneficio en los endpoints combinados clínicos que incluían la mortalidad por todas las causas y eventos cardiovasculares (CV). Por ello, y dado que las diferencias a nivel de clase funcional no se consideraron clínicamente relevantes al encontrarse por debajo del incremento considera significativo, el patisirán no fue aprobado por la FDA para la amiloidosis cardiaca por TTR.
En el estudio, se aleatorizaron un total de 360 pacientes, y la dosis media diaria de furosemida tanto en el grupo placebo como en el de patisirán fue de 40 mg. Durante el periodo de 12 meses de seguimiento dentro del estudio y la posterior fase de extensión, un 43,7% de los pacientes presentaron uno o más episodios de empeoramiento de IC, un 3,6% precisó acudir al servicio de urgencias y un 32,9% tuvo que ingresar.
Uno de los objetivos de este análisis post hoc fue demostrar la asociación entre el empeoramiento de la IC en el ámbito ambulatorio y el endpoint clínico combinado del APOLLO-B que incluía mortalidad por todas las causas y eventos cardiovasculares. También se valoró la asociación con los cambios a nivel del TM6M y el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary Score (KCCQ-OS), cifras de proBNP, clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) y estadio del National Amyloid Center (NAC) (basado en las cifras de proBNP y de filtrado glomerular). El empeoramiento de IC en el ámbito ambulatorio, en ambos periodos del estudio, se asoció con un aumento del riesgo del compuesto de mortalidad por todas las causas y eventos CV (hazard ratio [HR] 2,21; intervalo de confianza del 95%: 1,58-3,08) y de ambos endpoints por separado. Asimismo, se comprobó que los pacientes que presentaban dicho empeoramiento de IC tenían un mayor deterioro de la capacidad funcional, un aumento en los niveles de proBNP y datos compatibles con progresión de la enfermedad relacionados con peor NYHA y estadio NAC.
El otro objetivo propuesto por los investigadores fue determinar el efecto del patisirán sobre el empeoramiento de la IC a nivel ambulatorio. Del total de pacientes del estudio, el 21% de los pacientes del brazo patisirán y un 28,1% de los pacientes del brazo placebo presentaron este evento. Se llevaron a cabo dos análisis (tiempo hasta el primer evento y eventos recurrentes) y en ambos casos se objetivó un riesgo significativamente menor de empeoramiento de IC en los pacientes inicialmente aleatorizados a recibir patisirán. Además, al añadir este evento al endpoint combinado propuesto en el diseño inicial del estudio, se incrementó el número de pacientes que presentaban dichos eventos de 141 a 215.
Ante estos resultados, se concluyó que el empeoramiento de IC ambulatorio se relacionó con un mayor riesgo de mortalidad y de eventos cardiovasculares, que el patisirán redujo de forma consistente dicho riesgo y que añadir este evento al endpoint combinado supuso un incremento sustancial del número de eventos clínicamente relevantes.
Comentario
En este análisis del estudio APOLLO-B se intenta abordar un cambio de paradigma en relación con los avances en el tratamiento de la amiloidosis cardiaca por TTR. El manejo de estos pacientes ha cambiado significativamente y las únicas terapias aprobadas hasta ahora para esta patología van encaminadas a estabilizar la enfermedad. Por ello, la evolución de los pacientes y aquellos eventos que nos permiten valorar su pronóstico ha cambiado.
El empeoramiento de la IC en el ámbito ambulatorio es un evento que constituye un signo precoz de progresión de la patología y aumenta el número de eventos en el seguimiento al evitar que infraestimemos la carga total de la enfermedad. El incremento de un 52% del número de pacientes con eventos en este análisis es un punto fundamental a favor de este endpoint, ya que ayuda a mitigar el efecto que tuvo sobre los resultados del estudio APOLLO-B el establecer un tiempo de seguimiento considerado como demasiado corto.
Otro aspecto favorable es que se trata de un evento relativamente fácil de medir, debido a que es algo que se evalúa en prácticamente todas las consultas. Sin embargo, al definirlo solo se tuvo en cuenta el hecho de iniciar un diurético de asa o incrementar su dosis durante un periodo igual o superior a 7 días. Dado que ahora disponemos de fármacos como los iSGLT2, que han demostrado ser eficaces en todo el espectro de la IC, su creciente papel en el manejo de los pacientes con congestión difícilmente podrá ser ignorado a la hora de definir este tipo de endpoints. En el caso del APOLLO-B1 probablemente no se tuvo esta consideración ya que solo el 4% de los pacientes estaban recibiendo este tratamiento.
Por otro lado, debemos tener en cuenta que la elección y la definición de este endpoint aunque parece simple inicialmente, se puede ver afectada por la subjetividad de la valoración de cada clínico a la hora de establecer si un paciente ha empeorado o no.
La estratificación de los pacientes en cuanto al tratamiento de base con tafamidis produjo diferencias relevantes entre las dos poblaciones del estudio. En primer lugar, los pacientes que estaban recibiendo tafamidis cuando entraron en el ensayo tardaron más tiempo en recibir el tratamiento del estudio (una mediana de 2 años en el caso de los pacientes aleatorizados a recibir patisirán y 1,7 años en los que recibieron placebo, frente a los 0,4 y 0,3 años que los pacientes de los respectivos subgrupos que no estaban recibiendo tafamidis). Por otro lado, los pacientes que estaban en tratamiento con este estabilizador recibían dosis más elevadas de diuréticos de asa (una media de 66,9±81,9 mg), lo cual refleja que se encontraban en fases más avanzadas de la enfermedad y que tenían más propensión a presentar eventos de descompensación.
El impacto del patisirán en este evento se considera relevante al realizar este análisis, pero hemos de tener en cuenta que no podemos extrapolarlo a la práctica clínica actual. El motivo de esto es que en este tiempo han surgido alternativas terapéuticas consideradas de segunda generación2, como el vutrisirán, que sí han demostrado diferencias significativas en endpoints clínicos y presentan claras ventajas en cuanto su forma de administración. Esto ligado a que este fármaco no está aprobado para el tratamiento de la amiloidosis cardiaca por TTR hace que su impacto en este endpoint sea poco valorable a día de hoy con los nuevos fármacos de los que se dispone.
Finalmente, debemos considerar las limitaciones inherentes a un análisis post hoc, en el que los eventos de empeoramiento de IC no fueron formalmente adjudicados, mientras que la mortalidad por todas las causas y los eventos CV sí lo fueron. Por ello, utilizaremos esta información como generadora de hipótesis para valorar tenerla en cuenta al desarrollar futuros estudios o subanálisis.
Referencia
- Marianna Fontana, Mathew S. Maurer, Julian D. Gillmore, Shaun Bender, Patrick Y. Jay, Scott D. Solomon.
- JACC. 2025 Feb, 85 (7) 744–752.
Bibliografía
- Maurer MS et al. Patisiran Treatment in Patients with Transthyretin Cardiac Amyloidosis. N Eng J Med 2023; 389:1553-65.
- Gonzalez-Lopez E, Maurer MS, Garcia-Pavia P. Transthyretin amyloid cardiomyopathy: a paradigm for advancing precision medicine. European Heart Journal 2024; 00: 1-15.
