La dapagliflozina es un inhibidor del cotransportador 2 de sodio y glucosa (iSGLT2) que en pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca crónica ha demostrado reducir la mortalidad cardiovascular y los eventos de empeoramiento de insuficiencia cardiaca (IC) con independencia de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).
El ensayo clínico DAPA ACT HF-TIMI 68 es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego en el que pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca fueron aleatorizados 1:1 a recibir dapagliflozina añadida al tratamiento médico estándar o placebo, durante el ingreso hospitalario. La aleatorización se llevó a cabo durante el ingreso en cuanto el paciente alcanzase la estabilidad clínica y hemodinámica, entre las 24 horas y los 14 días del ingreso. El estudio incluyó a pacientes en todos los rangos de FEVI.
La variable primaria de eficacia lo constituyó el evento combinado tiempo hasta la muerte por causa cardiovascular o el primer evento de empeoramiento de IC durante los primeros dos meses después de la aleatorización. Durante estos dos meses no se permitió el empleo de iSGLT2 fuera de la medicación del estudio, pero el resto del tratamiento médico fue ajustado según el criterio del equipo médico responsable del paciente. Como eventos secundarios se analizaron por separado cada uno de los elementos individuales de la variable primaria, las diferentes combinaciones entre ellos y la mortalidad por cualquier causa. Adicionalmente, se consideró como evento secundario el compuesto jerárquico muerte cardiovascular, número de eventos de empeoramiento de IC, el tiempo hasta el primer episodio de empeoramiento de IC, y la variación en el estado de salud cuantificado por el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)-12.
Se incluyeron un total de 2.401 pacientes, de los que, 1.218 fueron aleatorizados a recibir dapagliflozina y 1.183 placebo. El 71,5% de los pacientes tenían una FEVI ≤40% y en el 47% de los casos se trataba del primer diagnóstico de IC. Los investigadores no observaron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia del evento primario cuando se comparaba a los pacientes que recibían dapagliflozina (10,9%) frente a placebo (12,7%), con una hazard ratio (HR) de 0,86 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,68-1,08; p=0,20). Tampoco se observaron diferencias significativas en los eventos secundarios muerte cardiovascular, reingreso por IC o empeoramiento de IC, ni en el combinado de eventos secundarios. Cuando se analizaba la mortalidad por cualquier causa se observó una reducción al límite de la significación estadística en el grupo de pacientes que recibían dapagliflozina frente al grupo de pacientes tratados con placebo (HR 0,66; IC 95%: 0,43-1,00). El análisis del compuesto jerárquico mostró mayores ganancias en los pacientes tratados con dapagliflozina, principalmente debido a la mejoría en el KCCQ-12.
En cuanto al análisis de seguridad, la hipotensión arterial sintomática o el deterioro de la función renal fue numéricamente más frecuente en los pacientes que recibieron dapagliflozina (3,6% y 5,9% respectivamente) comparado con los pacientes que recibieron placebo (2,2% y 4,7% respectivamente).
Los autores, además, publican el resultado de un metaanálisis preespecificado que engloba a los pacientes del ensayo EMPULSE, con empagliflozina (n=530), y el análisis post hoc de los pacientes del ensayo SOLOIST-WHF, con sotagliflozina que es incluyeron durante el ingreso hospitalario (n=596). El metaanálisis sugiere un efecto beneficioso del inicio intrahospitalario de los iSGLT2, con una reducción del 29% en el evento combinado muerte cardiovascular y empeoramiento de IC y una reducción del 43% en la muerte por cualquier causa.
Comentario
La búsqueda de intervenciones terapéuticas que se puedan implementar de modo precoz durante el ingreso por descompensación de IC es algo largamente buscado, debido al impacto que tienen los ingresos tanto en el paciente, como en el sistema sanitario. Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos hasta la fecha sobre eventos duros han sido modestos.
Incentivados por esta necesidad y alentados por los buenos resultados observados en los ensayos clínicos de los iSGLT2 en pacientes con IC crónica, el grupo de investigación TIMI (Trombolysis in Myocardial Infarction) ha liderado el ensayo clínico multicéntrico DAPA ACT HF-TIMI 68, que fue presentado recientemente en el congreso de la European Society of Cardiology 2025 y publicado de forma simultánea en la revista Circulation. El ensayo DAPA ACT HF-TIMI 68 trata de responder a la hipótesis de si el inicio del tratamiento durante el ingreso hospitalario con iSGLT2 en los pacientes que ingresan por IC se asocia a menor mortalidad o eventos de IC.
El inicio temprano de iSGLT2 durante una descompensación o un debut de IC parece razonable a la luz del beneficio que se observa precozmente en pacientes con IC crónica estables. Fisiopatológicamente, los iSGLT2 contribuirían a una mayor descongestión y mejorarían el metabolismo mitocondrial y la eficiencia energética en el miocardio. Sin embargo, el impacto del inicio precoz de iSGLT2 durante el ingreso hospitalario sobre variables duras parece ser modesto o, al menos, menos espectacular de lo previsto.
El periodo inmediatamente posterior al ingreso hospitalario es un periodo especialmente vulnerable para el paciente con IC en el entran en juego múltiples factores como puede ser la descongestión adecuada, la optimización del tratamiento médico o el acceso al sistema de salud. En el ensayo DAPA ACT el ajuste del tratamiento de la IC (excluyendo los iSGLT2) se dejó a discreción del equipo médico responsable. A pesar de que más del 70% de los pacientes incluidos tenían FEVI ≤40%, ni en el artículo ni en el material suplementario se aporta información sobre los ajustes en el tratamiento durante los dos meses de seguimiento. Es más, durante el ingreso hospitalario la implementación del tratamiento médico fue modesta, con un 3% más de pacientes recibiendo sacubitrilo/valsartán y un 6% más de pacientes recibiendo antagonistas del receptor de mineralocorticoides. Esto pone de relevancia dos aspectos: en primer lugar, el desconocer si el ajuste del tratamiento médico en la fase vulnerable pudo haber influido en los resultados. El ensayo clínico STRONG-HF mostró cómo la titulación precoz del tratamiento neurohormonal se asocia a una reducción de la mortalidad por cualquier causa y de los reingresos por IC. Por otro lado, hace hincapié en la oportunidad que supone el ingreso hospitalario para implementar el tratamiento de los pacientes con IC. Aún así, el porcentaje de pacientes tratados con sacubitrilo/valsartán en este estudio fue significativamente superior al de los pacientes incluidos en el DAPA-HF (un 10,5% frente al 27% del DAPA ACT) lo que pudo haber contribuido a la menor tasa de eventos observada y a una menor potencia estadística del ensayo.
El aprendizaje principal del ensayo DAPA ACT HF-TIMI 68 es reforzar la evidencia aportada por los estudios EMPA-RESPONSE-AHF, SOLOIST-WHF y EMPULSE de que la utilización de iSGLT2 en la fase aguda de descompensación de IC es segura y que, con los datos aportados, no existe razón para no iniciarlos en el paciente que ingresa por IC salvo que existan contraindicaciones específicas. Demostrar beneficios sobre la supervivencia en un periodo de seguimiento tan recortado con una única intervención farmacológica aislada es difícil, sobre todo en un síndrome complejo como la IC, y probablemente requiera estudios más potentes. Sin embargo, los resultados del metaanálisis son alentadores y animan a continuar con una estrategia que muchos profesionales ya estábamos realizando en nuestra práctica habitual.
Referencia
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- Circulation 2025 Aug 29. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.076575. Epub ahead of print.
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