La finerenona es un antagonista no esteroideo selectivo del receptor de mineralocorticoides de tercera generación. En tres grandes ensayos clínicos, entre ellos el FIGARO-DKD, la finerenona mejoró los resultados cardiovasculares (CV) y renales en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y diabetes tipo 2, reduciendo el riesgo de insuficiencia cardiaca y muerte CV en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ≥40 y disminuyendo hasta en un 29% la hospitalización por descompensación en contexto de insuficiencia cardiaca. Sin embargo, es poco conocido el perfil proteómico de la finerenona en humanos, por lo que, por medio de un estudio post hoc del subestudio de biomarcadores del ensayo de fase III FIGARO-DKD se busca describir los efectos longitudinales de la finerenona en el proteoma plasmático de pacientes con enfermedad renal crónica y diabetes tipo 2.
Se incluyeron 929 pacientes de 115 centros clínicos en los que se midieron 2941 biomarcadores. Todos los participantes habían recibido tratamiento con placebo o finerenona durante más de 24 meses. Se analizaron muestras desde la primera vista posterior a la aleatorización hasta el mes 48 tras el inicio del tratamiento. Se consideró que los biomarcadores respondían a la finerenona si las diferencias intergrupales en las medias de mínimos cuadrados eran estadísticamente significativas en al menos un momento del muestreo.
La mediana de edad fue de 64 años y el 75% eran hombres. Al inicio más del 97% de los sujetos presentaban albuminuria (cociente albúmina/creatina urinaria >30 mg/g). Todos los pacientes tenían previamente enfermedad renal crónica y diabetes tipo 2. De los 929, el 51% recibieron finerenona. En total 273 biomarcadores difirieron entre los grupos de tratamiento, siendo 28 de ellos en todos los puntos temporales entre los que se encuentran: neuropéptido Y, péptidos natriuréticos de tipo B y creatina quinasa mitocondrial de tipo U, regulados a la baja, mientras que la apolipoproteína L1, la GTPasa Rab-6A y CD69 se elevaron en pacientes a tratamiento con finerenona. Asimismo, las vías de remodelación de matriz extracelular mostraron un enriquecimiento más significativo.
En conclusión, la acción de la finerenona no se limita al SRAA ni a sus dianas de acción; se extiende a las vías neurohormonales, hemostásicas, del metabolismo energético, inmunitarias y asociadas a la remodelación. Dicha modulación podría contribuir a los beneficios clínicos de la finerenona en pacientes con síndrome cardiorrenal.
Comentario
El FIGARO-DKD es uno de los diversos ensayos clínicos que demostraron los múltiples beneficios de la finerenona como antagonista selectivo de los receptores de los mineralocorticoides no esteroideos. En este estudio se perseguía demostrar la reducción de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en la enfermedad renal diabética1. Una vez demostrado que la finerenona reduce la IC de nueva aparición en este tipo de pacientes, un paso más allá es tratar de averiguar los efectos de dicho fármaco sobre los biomarcadores dejando la puerta abierta a una medicina más personalizada e individualizada para el paciente.
Es por lo que se lleva a cabo el subestudio FIGARO-DKD, en busca de aquellos biomarcadores que pudieran ser modulados tras el bloqueo del receptor mineralocorticoide por acción de la finerenona. Era ya conocida la diferencia de la finerenona con otros fármacos de su misma familia en cuanto a la disminución de la albuminuria y enlentecimiento de la función renal. Al mismo tiempo, podría disminuir parte de la inflamación producida por la enfermedad crónica, así como la fibrosis en pacientes con enfermedad renal crónica. Lo que desconocíamos de este fármaco, más allá de la selectividad por el receptor mineralocorticoide, era su efecto sobre las sustancias o biomarcadores que intervienen tanto en las vías hormonales, como de remodelado y fibrosis que le confieren unas características diferenciadoras en efectos clínicos y analíticos dentro de la progresión de la enfermedad del paciente a tratamiento que dejan la puerta abierta a nuevos estudios en este campo.
Uno de los biomarcadores con diferencias más significativas en los datos analizados, fue la disminución de NPY plasmático en pacientes a tratamiento con finerenona. Este biomarcador destaca ya que, en otros trabajos las concentraciones elevadas del mismo se relacionaron con procesos de remodelación cardiaca adversa, así como con el progreso de la enfermedad renal. Existen otros estudios en los que se constató que la inactivación o bloqueo de esta molécula generaba una protección contra la enfermedad renal con exceso de albuminuria. Este hallazgo producido a nivel molecular expresado por el bloqueo del NPY tanto en la vía cardiaca como renal por la finerenona, va a favor de los resultados clínicos cosechados en FIGARO-DKD de reducción de morbilidad y mortalidad cardiovascular.
En el caso de los péptidos natriuréticos de tipo B, la finerenona ha demostrado en varios estudios la disminución de estos en situaciones de congestión por fallo cardiaco agudo o en situaciones de insuficiencia cardiaca aguda, estableciéndose en estos pacientes como un marcador de seguimiento y de pronóstico a corto y largo plazo. Dentro de los biomarcadores menos conocidos y estudiados por este subestudio, llama la atención la apolipoproteína L12, principalmente su ascenso con el tratamiento con finerenona, ya que se trata de una proteína producida por el gen APOL1 que se encuentra implicada en procesos de enfermedad renal, sobre los que destacan la denominada nefropatía por APOL1, que por lo general se manifiesta como glomeruloesclerosis focal y segmentaria y el síndrome clínico de hipertensión y arterionefrosclerosis. No obstante, pese al aumento de la apoliproteína L1 detectado en el grupo de pacientes a tratamiento con finerenona, esta no parece producir un efecto clínico sustancial sino una mejoría y enlentecimiento de la progresión de la enfermedad renal crónica en estos pacientes.
En definitiva, resulta importante, hoy en día, tener una visión más personalizada del tratamiento que recibe cada paciente con enfermedad cardiovascular. En este sentido, los estudios genéticos de los efectos farmacológicos en el metabolismo de cada individuo sometido a un tratamiento ejemplificados en el análisis de los biomarcadores, son un primer paso que, nos ayudan a integrar dicha información genética y proteómica, partiendo de la base de que cada paciente responde de una manera diferente, tanto clínica como analíticamente. Esto va en contra de la práctica clínica habitual en la que solemos utilizar fármacos de manera generalizada siguiendo unos criterios clínico-analíticos estandarizados en la mayoría de los casos, ajenos a las variaciones cuantitativas de los biomarcadores o factores individuales de los pacientes dentro de contextos analíticos y más específicamente genómicos. Dado que este artículo acerca del comportamiento de los biomarcadores tras el tratamiento con finerenona, se trata de un subestudio, en este momento, pese a mostrarnos datos estadísticamente significativos, aún queda descifrar en qué magnitud y lo que resulta más importante, en qué sentido los biomarcadores analizados podrían resultar de utilidad de cara al inicio del tratamiento finerenona o al seguimiento de los pacientes previamente tratados en la progresión y evolución de la enfermedad cardiovascular.
Referencia
Finerenone effects on biomarkers: An analysis from the FIGARO-DKD trial
- Berger M, MacNamara A, Ferreira JP, Kolkhof P, Voss S, Skubala A, Scalise A, Goea L, Nkulikiyinka R, Pitt B, Hanno J, Peter Rossing P, Mark Coward RJ, Zannad F, Heerspink H.J.L.
- Eur Heart J. 8 de septiembre de 2025;46(34):3382-6. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf316.
Bibliografía
- Filippatos, Gerasimos, Stefan D. Anker, Rajiv Agarwal, et al. «Finerenone Reduces Risk of Incident Heart Failure in Patients With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes: Analyses From the FIGARO-DKD Trial». Circulation 145, n.o 6 (2022): 437-47. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057983.
- Daneshpajouhnejad, P., Kopp, J. B., Winkler, C. A., & Rosenberg, A. Z. (2022). The evolving story of apolipoprotein L1 nephropathy: the end of the beginning. Nature reviews. Nephrology, 18(5), 307–320. https://doi.org/10.1038/s41581-022-00538-3
