El tejido de asistencia ventricular biológico (BioVAT) está formado por músculo cardiaco artificial, creado a partir de células madre pluripotentes inducidas alogénicas que se compone de cardiomiocitos y células madre estromales. Cada unidad se prepara en formato hexagonal y se combinan para implantarse de manera mínimamente invasiva mediante toracotomía lateral izquierda sobre la superficie epicárdica de zonas hipocinéticas del corazón. Estos parches de tejido pueden contraerse y aumentar el espesor parietal actuando como una “asistencia tisular” para pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) avanzada con FEVI reducida.
Se trata de un ensayo clínico abierto de fase II-III llevado a cabo en dos centros en Alemania. Se incluyeron pacientes con insuficiencia cardiaca con FEVI ≤35% con al menos un segmento hipocinético o discinético, refractarios a tratamiento médico óptimo dirigido por guías clínicas (incluyendo desfibrilador automático implantable y/o terapia de resincronización cardiaca si estaba indicado). Estos pacientes se sometieron a implante de parche BioVAT de 5, 10 o 20 unidades de tejido cardiaco artificial. Al tratarse de un aloinjerto, todos los pacientes recibieron inmunosupresión.
Los objetivos primarios del estudio son la determinación de la máxima dosis de unidades de tejido BioVAT segura, así como la eficacia de la dosis máxima en un periodo de 12 meses. Este análisis intermedio se llevó a cabo a los 3 meses de seguimiento posimplante de la dosis máxima considerada segura en estudios anteriores (20 unidades). La seguridad se evaluó mediante los efectos adversos relacionados con el procedimiento, incluyendo eventos arrítmicos o empeoramiento de la progresión de la enfermedad. Mientras que la eficacia se determinó mediante los cambios respecto a valores basales de grosor de pared miocárdica (con ecocardiografía o TC), FEVI y puntuación global del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-OSS).
En total se llevó a cabo el procedimiento en 20 pacientes. De los 16 pacientes que recibieron la dosis máxima segura (20 unidades), 12 completaron el seguimiento a los 3 meses. Todos ellos experimentando algún tipo de evento adverso, la mayoría de ellos leves. Se registraron 3 fallecimientos por causas consideradas no relacionadas al BioVAT (SARS-CoV2, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica con vasoplejia y disección aórtica tipo A) y un paciente recibió trasplante cardiaco. Cabe destacar que el paciente fallecido a causa de disección aórtica ingresó inicialmente por taquicardia ventricular 213 días tras el implante, allí sufrió eventos arrítmicos adicionales a pesar de tratamiento antiarrítmico motivando un procedimiento de ablación fallido y con desarrollo de shock cardiogénico, implante de bomba de flujo microaxial y, finalmente ECMO; fue entonces cuando se realizó un TC que mostró la disección. A nivel arrítmico, 2 pacientes adicionales sufrieron taquicardia ventricular a los 4 y 6 meses respectivamente, siendo ambos sometidos a ablación que resultó exitosa. En todos los casos, incluido el fallecimiento, no se consideró que tuvieran relación con el BioVAT según el mapeo epicárdico. No se registraron episodios de fibrilación ventricular.
La inmunosupresión fue retirada en 4 pacientes (2 de ellos por implante de dispositivo de asistencia ventricular izquierda, carcinoma urotelial en uno e insuficiencia renal en otro). En este último caso vino acompañado de deterioro de FEVI (desde 39% a 28%), desarrollo de anticuerpos donante-específico y positividad en el test de citotoxicidad complemento dependiente.
En cuanto a eficacia, el aumento medio de grosor de la pared diana fue de 4,5 mm (IC 90%: 3,7-5,4; p<0,001), de 3,9% de FEVI (IC 90%: 0,9-6,8; p=0,04) y de 6 puntos en el KCCQ-OSS (IC 90%: 1,0-12,5; p=0,06). Además, en el seguimiento prolongado a 12 meses se mantuvo un aumento de +2,9 mm de grosor parietal y +15 puntos de KCCQ-OSS en 5 pacientes y +6,9% de FEVI en 8 pacientes.
Comentario
La insuficiencia cardiaca con FEVI reducida sigue siendo a día de hoy una enfermedad progresiva y, en última instancia, mortal. El tratamiento médico óptimo y las terapias con dispositivos han demostrado prolongar la supervivencia retrasando la progresión de la enfermedad, pero siendo incapaces de reparar el sustrato fisiopatológico subyacente: la pérdida irreversible de miocardio y su sustitución por tejido fibrótico. Cada año 5% de pacientes con insuficiencia cardiaca progresan a estadios avanzados, y dentro de esta la mortalidad anual ronda el 50%1. Además, las soluciones como el trasplante cardiaco y las asistencias mecánicas de larga duración son limitadas en número, complejas y de elevado coste. A ello se debe el interés, al menos a nivel conceptual, en desarrollar tratamientos que permitan regenerar el tejido cardiaco. En esta línea se ha investigado desde la posibilidad de inducir la capacidad de división celular de los cardiomiocitos propios hasta la reprogramación de fibroblastos en cardiomiocitos y, como en este caso, el trasplante de cardiomiocitos creados a partir de células madre2,3,4.
El estudio BioVAT es la primera aplicación a nivel clínico de este tipo de tratamiento. Como principal fortaleza del diseño destaca la selección de pacientes: todos ellos con enfermedad avanzada refractaria a tratamiento óptimo que justifique el uso de un procedimiento experimental invasivo y que sean representativos de la población que, a nivel fisiopatológico, más se pueda beneficiar del mismo. El artículo viene acompañado de un editorial de Deepak Srivastava que explica que esta estrategia actúa a dos niveles: en primer lugar, añadiendo miocardio contráctil podemos aumentar la función sistólica del corazón (aunque esta función resulta compleja al requerir un correcto alineamiento y una contracción síncrona con el resto del miocardio), y en segundo lugar, reduciendo la tensión parietal gracias a la ley de Laplace donde el grosor de la pared es inversamente proporcional a la misma5.
La incidencia de arritmias ventriculares fue más baja que en estudios previos en modelos de animal grande, habiendo sido esta una de las principales preocupaciones durante el desarrollo de esta terapia6. Ninguno de los episodios se relacionó con los fallecimientos registrados y las taquicardias ventriculares de este estudio no parecían estar relacionadas con el injerto.
No obstante, debemos de ser cautos con nuestro entusiasmo respecto a este estudio. Como corresponde a un estudio de fase I-II, presenta limitaciones al tratarse de un estudio abierto, no aleatorizado, con tamaño muestral pequeño y con escasa representación femenina. Además, el seguimiento del objetivo primario fue corto y existen variables subrogadas y riesgos competitivos (como muerte y trasplante cardiaco) que dificultan la interpretación de los resultados, que son cuantitativamente modestos. En otro editorial acompañante a la publicación Kenneth B. Margulies destaca que las medidas cuantitativas de capacidad funcional, como el consumo pico de oxígeno y el test de la marcha de los 6 minutos, no mejoraron ni a los 3 meses ni en el seguimiento prolongado7.
Otra de las grandes preocupaciones que surgen de esta estrategia es, al tratarse de un injerto alogénico, la posibilidad de rechazo y el riesgo que supone la necesidad de inmunosupresión prolongada.
A pesar de ello, este estudio supone un hito en investigación traslacional de cara al desarrollo de terapias regenerativas al mostrar que son factibles a nivel clínico. La regeneración del tejido cardiaco está un paso más cerca de dejar de ser ciencia ficción y convertirse en un arma terapéutica más en nuestro arsenal.
Referencia
Stem-cell-derived biologic ventricular assist tissue in heart failure
- Autores: W.-H. Zimmermann, S. Ensminger, I. Kutschka, C. Paitazoglou, T. Seidler, S. Brandenburg, S.D. Anker, N. Bader, L. Bergau, F. Bremmer, P.G. Diogo, I. Eitel, B. Fujita, B. Gerecke, G. Hasenfuß, K. Hellenkamp, C. Hermann-Lingen, A.-F. Jebran, D. Jurczyk, R. Knaus, T. Legler, J. Lotz, M. Placzek, T. Pühler, J. Riggert, M. Sadlonova, R. Saraei, P. Ströbel, M. Tiburcy, C. Ullrich, J.-U. Voigt, F. Walker, B. Wollnik, G. Yigit y T. Friede; BioVAT-HF Investigators.
- N Engl J Med 2026;394:1991-2001. DOI: 10.1056/NEJMoa2513525.
Bibliografía
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- Jebran AF, Seidler T, Tiburcy M, Daskalaki M, Kutschka I, Fujita B, Ensminger S, Bremmer F, Moussavi A, Yang H, Qin X, Mißbach S, Drummer C, Baraki H, Boretius S, Hasenauer C, Nette T, Kowallick J, Ritter CO, Lotz J, Didié M, Mietsch M, Meyer T, Kensah G, Krüger D, Sakib MS, Kaurani L, Fischer A, Dressel R, Rodriguez-Polo I, Stauske M, Diecke S, Maetz-Rensing K, Gruber-Dujardin E, Bleyer M, Petersen B, Roos C, Zhang L, Walter L, Kaulfuß S, Yigit G, Wollnik B, Levent E, Roshani B, Stahl-Henning C, Ströbel P, Legler T, Riggert J, Hellenkamp K, Voigt JU, Hasenfuß G, Hinkel R, Wu JC, Behr R, Zimmermann WH. Engineered heart muscle allografts for heart repair in primates and humans. Nature. 2025 Mar;639(8054):503-511.
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