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Análisis secundario post hoc de pacientes del ensayo PARADIGM-HF donde se valoró si sacubitrilo/valsartán comparado con enalapril mejoraba las actividades físicas o sociales en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida (HFrEF).

La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) de los pacientes con insuficiencia cardiaca está muy disminuida en comparación con la CVRS de pacientes con otras enfermedades crónicas, lo que condiciona importantes limitaciones en las actividades físicas y sociales. Para realizar esta comparación se empleó el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ). Un total de 7.618 de los 8.399 pacientes del ensayo PARADIGM-HF (90,7%) (media [DE] edad, 64 [11] años, 5.987 [78,6%] hombres y 1.631 [21,4%] mujeres) completaron la evaluación inicial del KCCQ. Al inicio del estudio los pacientes presentaron las mayores limitaciones en jogging (trotar, caminar rápido) y relaciones sexuales. Los pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán tuvieron puntuaciones significativamente mejores en la mayoría de las actividades físicas y sociales a los 8 meses y durante los 36 meses en comparación con los que recibieron enalapril. La mayor mejoría con respecto al enalapril fue en las tareas domésticas y en las relaciones sexuales, mejorías que persistieron durante 36 meses.

El estudio concluye que, además de mejorar la morbilidad y la mortalidad, sacubitrilo/valsartán puede mejorar significativamente las limitaciones en las actividades físicas y sociales que son comunes en pacientes con HFrEF, siendo la mejora más importante en las limitaciones de la actividad sexual.

Comentario

La introducción de sacubitrilo/valsartán (inhibidor de la neprilisina y del receptor de la angiotensina) ha ampliado las posibilidades terapéuticas disponibles en pacientes con HFrEF. La neprilisina cataliza la degradación de varios péptidos vasodilatadores, incluidos los péptidos natriuréticos, la bradiquinina, la sustancia P y la adrenomedulina, así como los péptidos vasoconstrictores, que incluyen la endotelina 1 y la angiotensina I y II. Por todos es conocido que la CVRS está muy reducida en pacientes con insuficiencia cardiaca, incluso en comparación con otras enfermedades crónicas. El ensayo PARADIGM-HF concluyó que sacubitrilo/valsartán, en comparación con enalapril, redujo significativamente la mortalidad cardiovascular, la hospitalización asociada a la insuficiencia cardiaca y la mortalidad por todas las causas en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida, y también mostró mejoría en la CVRS global en pacientes supervivientes, según lo determinado por el KCCQ. En este análisis secundario de los datos del PARADIGM-HF se centraron en elementos tan importantes de la vida diaria como son elementos en relación con la actividad física y social.

El KCCQ es un instrumento de CVRS ampliamente utilizado, de 23 ítems, autoadministrado y específico de la enfermedad, que ha sido validado para la insuficiencia cardiaca. En este análisis se administró nuevamente a los 4, 8, 12, 24 y 36 meses o hasta la visita final. El principal punto de eficacia de CVRS se preespecificó a los 8 meses.

En relación con las actividades físicas se solicitó a los pacientes que respondieran aspectos tan importantes como son la capacidad para realizar actividades en las últimas 2 semanas como son vestirse, ducharse o darse un baño, caminar 100 metros sobre terreno llano, hacer jardinería o tareas domésticas, subir un tramo de escaleras sin parar, y trotar o apresurarse (como para tomar un autobús). En el apartado de actividades sociales habían cuestiones en relación a cómo habían tenido limitaciones durante las últimas 2 semanas en realizar pasatiempos, actividades recreativas, trabajo o tareas domésticas, visitas a familiares o amigos y relaciones íntimas o sexuales.

Los pacientes con las mayores limitaciones fueron de edad avanzada, mujeres, con múltiples comorbilidades, peor clase funcional NYHA y niveles más altos de NT-proBNP. En el seguimiento a los 8 meses, el número de pacientes que respondieron "limitado por otras razones" fue mucho mayor para la pregunta de limitación sexual en comparación con otras actividades físicas y sociales. Los pacientes que respondieron "limitado por otras razones" a la pregunta de limitaciones sexuales al inicio del estudio eran mayores y mujeres, con una peor clase NYHA y con puntuaciones medias de actividad social KCCQ más altas (72,6 frente a 71,3, p = 0,04).

En esta gran población de pacientes con HFrEF, informaron importantes deterioros físicos y sociales iniciales. Las mayores limitaciones se observaron en las actividades de jogging (trotar o caminar rápido) y las relaciones sexuales, mientras que vestirse y ducharse tuvieron las puntuaciones promedio más altas, lo que sugiere una menor cantidad de limitaciones. A los 8 meses cuando se comparan los pacientes que recibieron enalapril con aquellos aleatorizados para recibir sacubitrilo/valsartán, estos tuvieron mayores diferencias de puntuaciones en la mayoría de las actividades físicas y sociales de KCCQ, con la mayor diferencia de cambio ajustada en las limitaciones en las relaciones sexuales. Estos hallazgos persistieron durante 36 meses.

En un modelo multivariable, varios factores clínicos iniciales se asociaron de forma independiente con el empeoramiento de las limitaciones de las actividades físicas y sociales a los 8 meses del seguimiento, incluida la edad avanzada, sexo femenino, mayor índice de masa corporal, peor clase funcional NYHA, mayor nivel de NT-proBNP y una mayor prevalencia de comorbilidades. Después del ajuste para estos factores, la aleatorización a sacubitrilo/valsartán permaneció independientemente asociada con mejores limitaciones en la puntuación combinada de actividad física y social. La mejora en esta puntuación combinada en la visita a los 8 meses entre pacientes aleatorizados para recibir sacubitrilo/valsartán frente a enalapril fue comparable a una diferencia de 9 años de envejecimiento (IC 95%, 4-13 años).

Un hallazgo importante es que la mejoría en las limitaciones físicas y sociales estaba bien correlacionada con la mejoría hemodinámica, como lo demuestra la reducción en los niveles de la fracción N-terminal del péptido natriurético tipo B (NT-proBNP), y se relacionó con los resultados posteriores de mortalidad e insuficiencia cardiaca.

En consonancia con los resultados que aquí analizamos queremos resaltar un estudio español recientemente publicado (Beltran P et al. International Journal of Cardiology 2018) donde se evaluó los efectos de sacubitrilo/valsartán en un test de caminar 6 minutos (6-MWT) en pacientes con HFrEF antes y 30 días después del inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán, y en comparación con la situación basal, la distancia de 6-MWT aumentó significativamente a los 30 días en un 13,9% [+Δ = 41,8 m (33,4-50,2); p < 0,001)].

Por lo tanto y para concluir, además de la reducción en la probabilidad de muerte cardiovascular, la mortalidad por todas las causas y la hospitalización asociada a la insuficiencia cardiaca, sacubitrilo/valsartán en comparación con enalapril mejoró significativamente las actividades físicas y sociales descritas en este estudio, siendo las relaciones sexuales la actividad con mayor magnitud de mejora, hecho muy importante porque aproximadamente la mitad de los pacientes con insuficiencia cardiaca informan abstenerse de la actividad sexual. No disponemos de evidencias de que el sacubitrilo/valsartán tenga efecto directo sobre la función sexual. Así pues, estamos ante una terapia con numerosos efectos positivos, como han demostrado otros estudios en pacientes diabéticos y nefrópatas, de tal manera que los hallazgos de este análisis son muy importantes porque pueden informar a los médicos y pacientes sobre los beneficios que podrían esperar con sacubitrilo/valsartán.

Referencia

Effects of Sacubitril/Valsartán on Physical and Social Activity Limitations in Patients With Heart Failure. A Secondary Analysis of the PARADIGM-HF Trial

  • Chandra A, Lewis EF, Claggett BL, Desai AS, Packer M, Zile MR, Swedberg K, Rouleau JL, Shi VC, Lefkowitz MP, Katova T, McMurray JJV, Solomon SD.
  • JAMA Cardiol. Published online April 4, 2018. doi:10.1001/jamacardio.2018.0398.

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