El estudio IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) publicado en 2015 en The New England Journal of Medicine aleatorizó 18.144 pacientes mayores de 50 años que habían sufrido un síndrome coronario agudo (SCA) en los 10 días previos y tenían un colesterol-LDL ≥ 50mg/dl, a recibir una terapia hipolipemiante combinada con simvastatina 40 mg y ezetimiba 10 mg o un tratamiento en monoterapia con simvastatina 40 mg y placebo.
A los 7 años, la terapia combinada logró disminuir significativamente los niveles de colesterol-LDL (53,7 mg/dl frente a 69,5 mg/dl), demostrando además una reducción absoluta del 2% en su objetivo primario combinado (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, angina inestable que requiere hospitalización, o revascularización coronaria tras 30 días). Todo ello sin evidenciarse un aumento de los eventos adversos.
Los investigadores publican ahora en JAMA Cardiology el análisis secundario preespecificado de esos resultados en función de la edad, estableciendo comparaciones entre tres grupos de pacientes: menores de 65 años (n = 10.173 [56,1%]), de 65 a 74 años (n = 5.173 [28,5%]) y 75 o más años (n = 2.798 [15,4%]).
No se encontraron diferencias significativas basadas en la edad con relación a los porcentajes de reducción de los niveles de colesterol-LDL alcanzados con la terapia combinada o con la monoterapia. En los tres grupos de pacientes esos niveles de colesterol-LDL fueron 15-17 mg/dl más bajos con la terapia combinada con simvastatina y ezetimiba.
Analizando los eventos cardiovasculares acontecidos a los 7 años, la terapia combinada, en comparación con la monoterapia con simvastatina, logró una reducción absoluta del 8,7% en el objetivo primario en los pacientes de 75 o más años (38,9% frente al 47,6%; hazard ratio [HR] 0,80; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,70-0,90), frente a una reducción del 0,9% en los pacientes menores de 65 años (29,9% frente al 30,8%; HR 0,97; IC 95%: 0,90-1,05), y del 0,8% en los de 65-74 años (35,1% frente al 35,9%; HR 0,96; IC 95%: 0,87-1,06). Los autores obtienen así una interacción estadísticamente significativa entre la edad y la terapia con simvastatina-ezetimiba para el objetivo primario del estudio (p = 0,02 para la interacción). Con esta terapia combinada el número necesario a tratar (NNT) de pacientes para prevenir un evento del objetivo primario varía desde 125 pacientes menores de 75 años a 11 pacientes de 75 o más años.
Con respecto a las variables de seguridad analizadas, la tasa de rabdomiolisis, miopatía o de elevación de transaminasas fue muy baja y no aumentó con la edad ni con la adición de ezetimiba a la terapia hipolipemiante con simvastatina. La tasa de nuevos cánceres, cataratas o eventos neurocognitivos sí aumentó con la edad, pero no fue más frecuente entre los pacientes aleatorizados a la terapia con ezetimiba en ninguno de los tres grupos de edad.
Los autores concluyen que la terapia hipolipemiante intensiva con simvastatina y ezetimiba logra, de forma segura, una mayor reducción absoluta del riesgo entre los pacientes de 75 o más años. Estos datos podrían tener implicaciones para la próximas recomendaciones de tratamiento en esta población.
Comentario
Dada la escasez de datos y la incertidumbre sobre el beneficio y seguridad de una terapia hipolipemiante intensiva en los pacientes ancianos, los resultados de este análisis deben ser muy bienvenidos y apreciados por todos aquellos que nos enfrentamos a diario al manejo del SCA en una población de muy alto riesgo cardiovascular y cada vez más numerosa.
Sabemos que ese riesgo cardiovascular aumenta significativamente con la edad, y que tanto el riesgo de muerte como de recurrencia de eventos cardiovasculares es mayor en los ancianos. En el propio estudio se confirma esta realidad, observándose por ejemplo en la rama de simvastatina en monoterapia una tasa de eventos del objetivo primario en 7 años del 47,6% en los pacientes de 75 o más años, frente a un 30,8% en los menores de 65 años, o un 35,8% en los de 65-74 años. Pero pese a ello, son muy pocos hasta ahora los trabajos que han analizado específicamente el impacto del tratamiento hipolipemiante intensivo en este grupo de pacientes. En la mayoría de estudios con estatinas esta población está infrarrepresentada o incluso directamente excluida. Como prueba de ello, en un reciente y amplio metaanálisis del Cholesterol Treatment Trialists´ (CTT) Collaboration con más de 180.000 pacientes sobre el efecto de las estatinas en diferentes edades, menos de 2.500 pacientes de 75 o más años pudieron ser finalmente incluidos en la comparativa entre las distintas terapias. Por este motivo, es en primer lugar destacable el diseño del estudio IMPROVE-IT, donde no se fijó ningún límite superior de edad que impidiera la participación, lo que permitió que hasta un total de 2.798 pacientes de 75 o más años fueran incluidos en el mismo (mediana 79,1 años, RIQ 77,0-81,9), alcanzando además este grupo a la finalización del estudio una mediana de edad de 85 años (RIQ 83-88).
Unido a esa carencia de evidencia científica, la creencia de una dudosa eficacia y de un posible aumento de los efectos secundarios han perpetuado la paradoja entre el muy elevado riesgo cardiovascular de esta población y la menor probabilidad de recibir terapias hipolipemiantes intensivas que sí han demostrado reducirlo en grupos más jóvenes. Pues bien, los resultados obtenidos no solo confirman la eficacia de la ezetimiba para reducir los niveles de colesterol-LDL y la ausencia de efectos adversos significativos en todas las edades, sino que también avalan y refuerzan la hipótesis del LDL y el beneficio clínico de una esta terapia intensiva en la población anciana con enfermedad cardiovascular. La reducción absoluta de riesgo observada fue de hecho 10 veces superior en el grupo de pacientes de 75 o más años que en los menores de esa edad. Es además en este grupo de pacientes más mayores donde de forma más precoz y sostenida se ve ese beneficio, encontrándose diferencias ya en el primer año, frente a los más de 2 años de tratamiento necesario para observarlas en los más jóvenes. Todo ello hace que el NNT de 11 pacientes de 75 o más años para lograr una reducción del objetivo primario sea clara y llamativamente inferior al NNT de 125 pacientes menores de esa edad. Parece así confirmarse de nuevo que a mayor riesgo cardiovascular mayor beneficio del descenso acusado del colesterol-LDL.
Según los resultados de seguridad y tolerancia durante un seguimiento de hasta 7 años, la combinación de simvastatina y ezetimiba se presenta como una posible alternativa a las estatinas de alta potencia o en dosis elevadas, cuando con ellas existan problemas de intolerancia o dificultades para reducir el colesterol-LDL en el anciano.
Por todo ello, en espera de deseados nuevos estudios y subanálisis que valoren y confirmen la eficacia y seguridad de otras terapias y combinaciones hipolipemiantes en esta población, no parecen existir por el momento razones que justifiquen un manejo menos agresivo de los lípidos en el anciano con SCA.
Referencia
- Richard G. Bach, Christopher P. Cannon, Robert P. Giugliano, Jennifer A. White, Yuliya Lokhnygina, Erin A. Bohula, Robert M. Califf, Eugene Braunwald, Michael A. Blazing.
- JAMA Cardiol. 2019; doi: 10.1001/jamacardio.2019.2306. [Published online July 17, 2019].
