El ensayo clínico EXCEL (Evaluation of XIENCE versus Coronary Artery Bypass Surgery for Effectiveness of Left Main Revascularization), financiado por Abbott Vascular, analizó la no inferioridad del intervencionismo coronario percutáneo (ICP) con stent Xcience frente a la cirugía de revascularización coronaria (CABG) en términos de muerte, infarto de miocardio o ictus en la enfermedad del tronco coronario izquierdo con SYNTAX score bajo o intermedio (≤ 32).
Los resultados a 5 años del estudio fueron comunicados en el congreso TCT 2019, y han sido recientemente publicados en New England Journal of Medicine1: el evento primario se dio en un 22% de los pacientes del grupo de ICP, y en un 19,2% de los pacientes del grupo CABG (diferencia de 2,8%, intervalo de confianza [IC] 95%: −0,9-6,5; p = 0,13). A tenor de este resultado, los investigadores concluyeron que el ICP era no inferior a la CABG en el tratamiento de la enfermedad del tronco.
Sin embargo, el análisis de los objetivos secundarios del estudio detectó una mayor mortalidad en el ICP respecto a la cirugía (3,1%; IC 95%: 0,2-6,1), y similares incidencias de ictus, e infarto de miocardio. El riesgo del evento secundario de reintervención coronaria por angina también fue superior en el grupo de ICP (6,9%; IC 95%: 3;7-10).
Este estudio tiene un gran interés por ser el ensayo clínico jamás realizado, comparando la revascularización coronaria quirúrgica y percutánea en la enfermedad del tronco coronario. Pretende ser una referencia que será tenida en cuenta en la toma de decisiones sobre la mejor estrategia revascularizadora en enfermos en el día a día. Y, precisamente, por el enorme impacto que puede tener en la práctica clínica, este estudio merece ser analizado pormenorizadamente.
La letra pequeña
El ensayo clínico EXCEL fue diseñado originariamente para incluir 2.900 pacientes y así contar con una potencia del 90% para detectar la no inferioridad del evento en ICP frente a CABG. Sin embargo, debido a la baja tasa de reclutamiento y las limitaciones en la financiación del estudio por el patrocinador, se decidió, en un primer momento, ampliar los criterios de inclusión (de enfermedad del tronco a enfermedad de tronco o equivalente); y, en un segundo, detener el reclutamiento en 1.905 pacientes y reducir la potencia del estudio al 80%. La baja tasa de reclutamiento y los cambios de los criterios de inclusión son cambios relevantes que pueden afectar la validez externa del estudio.
Durante el seguimiento, no se cumplió la condición de la proporcionalidad de los riesgos del modelo de Cox, por suerte, la asociación de riesgos no pudo ser expresada en forma de hazard ratio (HR) sino como una odds ratio (OR) estimada mediante una regresión logística binaria, e introduciendo el tiempo como una covariable.
Además, y por el mismo motivo, se realizaron análisis de riesgos proporcionales en intervalos de tiempo distintos (0-30 días, 30 días-1 año, y 1 año-5 años). En este análisis por intervalos de tiempo, se observó como era de esperar, que el ICP fue superior o similar a cirugía en casi todos los eventos en los primeros 12 meses después de la revascularización. Sin embargo, a partir del primer año, el ICP fue inferior a CABG en el evento primario (HR 1,61; IC 95%: 1,23-2,12), muerte por todas las causas (HR 1,57; IC 95%: 1,12-2,19), infarto de miocardio (HR 2,16; IC 95%: 1,27-3,67), y revascularización por angina (HR 2,1; IC 95%: 1,49-2,95). En resumen, los beneficios de la cirugía coronaria sobre el ICP aparecieron a partir del primer año, y se mantuvieron o aumentaron a lo largo del tiempo. Este fenómeno es consistente en la literatura y ejemplos evidentes son los estudios NOBLE2 o ASCERT3.
El evento infarto de miocardio agrupaba tanto los infartos periprocedimiento (< 72 horas después de la intervención) como los espontáneos (> 72 horas). Evidentemente, los primeros son muy frecuentes después de una cirugía, pues se asocian no tanto a la isquemia por hipoperfusión coronaria como a la manipulación del epicardio/miocardio o el daño por isquemia/reperfusión del procedimiento. Estudios similares, como el NOBLE2, solo consideraron el infarto miocárdico espontáneo como evento, y hallaron que este era casi tres veces más frecuente en el ICP que en la CABG (HR 2,88; IC 95%: 1,4-5,9). De hecho, en el estudio EXCEL, si consideramos solo los infartos espontáneos, fueron casi dos veces más frecuentes en el grupo de ICP (OR 1,96; IC 95%: 1,39-2,44).
La definición de infarto de miocardio periprocedimiento fue, además, singular, pues consideraba como como tal una elevación aislada de CPK-MB x 10 sin ningún otro signo o síntoma de isquemia miocárdica. Esta definición, como reconocen los autores, no coincide con la definición universal4,5 de infarto de miocardio y justifica la elevada proporción de infartos periprocedimientos observados en la rama quirúrgica.
Si considerásemos exclusivamente los infartos de miocardio espontáneos y excluyésemos los periprocedimiento, o, cuanto menos, los periprocedimiento no asociados a isquemia, el infarto de miocardio habría sido más frecuente en el grupo de ICP, y otro tanto habría ocurrido, probablemente, con el evento primario.
Otro hallazgo relevante de este estudio es que la mortalidad observada por todas las causas fue superior en el ICP que en la CABG (13% frente al 9,9%, OR 1,38; IC 95%: 1,03-1,85). En el estudio de New England Journal of Medicine1, los autores mencionan este hecho de manera superficial, y le restan importancia porque la mortalidad de causa cardiovascular fue similar en los dos grupos (ICP 6,8%, CABG 5,5%; OR 1,26; IC 95%: 0,85-1,85). Esta explicación es muy especulativa debido a que la asignación de las causas de muerte no fue ciega, es decir, los investigadores del ensayo eran consciente de a qué rama asignaban cada tipo de defunción. Además, la única manera de adjudicar una causa definitiva de una muerte es una autopsia, que no se realizó en la inmensa mayoría de los pacientes fallecidos. Por tanto, la única conclusión válida del análisis de la mortalidad en EXCEL es que aquella fue más frecuente en el grupo de ICP.
Los investigadores no detectaron diferencias en el riesgo de ictus, un evento secundario entre las dos ramas (ICP 2,7% frente a CABG 3,7%, OR 0,78; IC 95%: 0,46-1,31); pero, en el artículo1, los autores no llaman la atención sobre esto sino sobre el hecho de que, combinando ictus y accidentes isquémicos transitorios (AIT), el riesgo fue ligeramente superior en la CABG (OR 0,61; IC 95%: 0,38-0,99). Esta es una especulación, otra vez, que escapa al interés clínico del artículo y carga las tintas contra la CABG. El evento ictus en el estudio EXCEL ya era, de por sí, muy sensible en cuanto a su alcance, de modo que se definía cuando el mRS era mayor o igual a 1. Un ictus con mRS = 1 supone una afectación mínima, sin discapacidad y con la capacidad de llevar a cabo todas las actividades de la vida diaria. Evidentemente, si a esta definición tan amplia, añadimos el riesgo de AIT, es lógico pensar que la CABG sería la rama perjudicada.
En resumidas cuentas, y en cuanto al resultado primario se refiere, no parece clínicamente muy apropiado reunir en un único evento la mortalidad con incidentes tan poco relevantes en el pronóstico como una elevación de CPK MB perioperatoria o un ictus sin repercusión funcional; y, al mismo tiempo, excluir la reintervención coronaria por angina. Evidentemente, fue del interés de los investigadores y el patrocinador diseñar un evento como este para optimizar la potencia del estudio y evitar resultados negativos; pero la interpretación clínica de los resultados obliga a hacer una lectura muy cauta.
Los investigadores
Como vemos, la lectura del estudio EXCEL lleva a distintas conclusiones según la interpretación que se hagan de sus métodos y resultados. Tanto es así, que existe un conflicto abierto entre los propios investigadores del mismo. Uno de los investigadores de EXCEL, retiró su autoría del artículo publicado en New England Journal of Medicine por no estar de acuerdo con la lectura de los resultados y sus conclusiones, incluso, mantuvo una discusión con reproches públicos con otro de los investigadores en el XXXIII congreso de la Asociación Europea de Cirujanos Cardiotorácicos (Lisboa, 2019) (ver noticia).
Conclusión
En resumen, EXCEL es el ensayo clínico que ha comparado ICP frente a CABG en pacientes con enfermedad del tronco coronario más grande realizado hasta la fecha. La información que podemos obtener del estudio es profusa y detallada, y nos ha de servir de apoyo en la toma de decisiones sobre la mejor estrategia revascularizadora en estos pacientes en el heart team. Sin embargo, el estudio tiene importantes limitaciones que nos impiden estar de acuerdo con las conclusiones de los autores. Las diferencias en la mortalidad, el riesgo de infarto espontáneo o la necesidad de reintervenciones permiten pensar que, en este estudio, el ICP sí es inferior a la CABG en el tratamiento de los pacientes con lesión del tronco coronario.
Bibliografía
- Stone GW, Kappetein AP, Sabik JF, et al. Five-Year Outcomes after PCI or CABG for Left Main Coronary Disease. N Engl J Med.2019 [Ahead of print]
- Mäkikallio T, Holm NR, Lindsat M, et al. Percutaneous coronary angioplasty versus coronary artery bypass grafting in treatment of unprotected left main stenosis (NOBLE): a prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. 2016 Dec 3;388(10061):2743-2752.
- Weintraub WS, Grau-Sepulveda MV, Weiss JC, et al. Comparative effectiveness of revascularization strategies. N Engl J Med. 2012 Apr 19;366(16):1467-76.
- Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). Circulation 2018;138(20): e618-e651.
- Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Third universal definition of myocardial infarction. Circulation 2012;126:2020-35.
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