Revisión que realiza un repaso de los beneficios cardiorrenales de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 observados en los principales estudios pivotales que se traducen en una reducción sólida de eventos clínicos cardiovasculares. De forma adicional, describe los nuevos estudios en marcha y las futuras áreas de investigación.
A raíz de los problemas de seguridad cardiovascular observados durante la comercialización de rosiglitazona, la Food and Drug Administration (FDA) realizó cambios en la normativa que regula la autorización de nuevos fármacos para el tratamiento de la diabetes mellitus (DM). Así, desde 2008 es obligatorio que toda nueva molécula antidiabética tenga un estudio de protección cardiovascular previo a su comercialización. De forma inesperada, estos ensayos clínicos demostraron que los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 reducían, de forma consistente, eventos adversos cardiovasculares.
Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) tienen modestos efectos hipoglucemiantes (disminuyen entre 0,5%-1% la glucohemoglobina [HbA1c]) a través de sus efectos glucosúricos. Sin embargo, han demostrado un conjunto de efectos metabólicos que aportan un importante valor añadido y que se cree que median en su beneficio cardiovascular:
- Reducción del peso corporal (2 a 3 kg).
- Disminución de la presión arterial sistólica (3 a 5 mmHg).
- Preservación función renal: enlentecimiento del deterioro función renal y reducción de la albuminuria.
- Reducción de la masa ventricular izquierda.
- Enlentecimiento del aumento del NT-proBNP y la troponina I.
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Aportaciones de los iSGLT2 en la insuficiencia cardiaca
Estudios clínicos con iSGLT2
Hasta la fecha, se han realizado tres estudios dirigidos a demostrar la eficacia sobre eventos cardiovasculares, un estudio sobre eventos renal y un estudio dirigido específicamente a población con insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección reducida.
- EMPA-REG OUTCOME1 (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes). Ensayo clínico, doble ciego y aleatorizado con placebo que estudió la eficacia de empagliflozina en 7.020 pacientes con DM tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida (prevención secundaria). Primer estudio en demostrar eficacia cardiovascular, con una reducción del 14% en el combinado infarto de miocardio (IAM), ictus y mortalidad cardiovascular. Además, mostró una reducción del 32% en la mortalidad por todas las causas, 38% en mortalidad cardiovascular y un 32% de reducción de la hospitalización por IC.
- CANVAS PROGRAM2 (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). Conjunto de dos ensayos clínicos que testaron la eficacia de canagliflozina en 10.142 pacientes, con un 65,6% con historia de enfermedad cardiovascular (prevención secundaria) y el restante en prevención primaria. Hubo una reducción del 14% del combinado de eventos cardiovasculares, al igual que un 33% de reducción de la hospitalización por IC. No se alcanzó una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas.
- DECLARE-TIMI 583 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis In Myocardial Infarction 58). Se trata del mayor estudio de los tres iSGLT2, con 17.160 pacientes incluidos, con un 41% de pacientes con enfermedad cardiovascular establecida (prevención secundaria). La dapagliflozina redujo de forma significativa el combinado de mortalidad cardiovascular y hospitalización por IC, no fue inferior en el combinado de IAM, ictus y mortalidad cardiovascular y no redujo la mortalidad por todas las causas.
Mientras que EMPA-REG OUTCOME se centró exclusivamente en pacientes con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica establecida, tanto en CANVAS PROGRAM como en DECLARE-TIMI 58 se incluyeron un porcentaje considerable de pacientes sin historia de enfermedad ateroesclerótica (prevención primaria), siendo del 34% y 59% respectivamente. De forma similar, la proporción de pacientes con un filtrado glomerular estimado (FGe) menor de 60 ml/min/1,73 m2 fue diferente entre estudios, siendo del 7,4% en DECLARE-TIMI 58 y del 25,9% en EMPA-REG OUTCOME.
El primer estudio centrado en eventos renales es el CREDENCE4 (Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy). Incluyó 4.401 pacientes con DM tipo 2, FGe entre 30 y 90 ml/min/1,73 m2 y albuminuria (ratio albumina/creatinina mayor de 300 mg/g). Redujo en un 30% el evento primario combinado de enfermedad renal terminal, duplicación de los niveles de creatinina o muerte de causa cardiovascular o renal.
iSGLT2 en insuficiencia cardiaca
Un metaanálisis de los tres estudios pivotales unidos al CREDENCE, indica que los iSGLT2 reducen en un 32% el riesgo de hospitalización por IC. Esta reducción es independiente de la presencia de historia conocida de IC y es mayor cuanto peor es la función renal basal. En el DECLARE-TIMI 58 se observó, de forma significativa, similar reducción en las hospitalizaciones por IC en pacientes con FE reducida y conservada, lo que parece un dato prometedor. Ninguno de los estudios, se diseñaron para evaluar su eficacia en IC, por lo que la proporción de pacientes con IC fue escasa.
El DAPA-HF6 (Dapagliflozin and Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure) es el primer estudio que evalúa la eficacia de un iSGTL2 en pacientes con IC. Se estudiaron 4.744 pacientes con FE reducida con o sin DM. Se demostró una reducción del 26% del combinado de mortalidad cardiovascular y hospitalización por IC. Se mantuvieron los resultados con independencia de la historia de DM. Este estudio supone una nueva era en el tratamiento de la IC con FE reducida sin DM.
iSGLT2 y ateroesclerosis
Su efecto en la reducción de eventos cardiovasculares es modesto y se concentra principalmente en pacientes con enfermedad ateroesclerótica establecida y no en prevención primaria pese a que se encuentran en situación de alto riesgo cardiovascular. La presencia de disfunción renal parece modificar el efecto sobre eventos ateroescleróticos, tal y como se observó en el CREDENCE. Así en el subgrupo de pacientes con múltiples factores de riesgo cardiovascular (prevención primaria) se objetiva una reducción significativa de eventos.
iSGLT2 y enfermedad renal crónica
Su efecto hipoglucemiante requiere de una función renal relativamente preservada (FGe > 45 ml/min/1,73 m2, no estando aprobado actualmente en FG menores. Sin embargo, sus efectos favorables sobre eventos cardiorrenales aparecen independientemente de su efecto hipoglucemiante, según los resultados del DAPA-HF, por lo que se deberá de reconsiderar el límite del FG.
De forma directa, presentan efectos hemodinámicos a nivel renal que se traduce en un retardo en la progresión de la enfermedad renal crónica. Los iSGLT2 reducen el combinado de eventos renales: diálisis, trasplante renal, muerte de causa renal.
iSGLT2 en las guías clínicas
- Documento de consenso del American College of Cardiology sobre el uso de nuevos agentes hipoglicemiantes: recomiendan el uso de iSGLT2 en pacientes con DM tipo 2 y enfermedad cardiovascular ateroesclerótica. En prevención primaria, se puede plantear adicionalmente a metformina para reducir el riesgo cardiovascular.
- Guías clínicas de la American Diabetes Association: recomiendan la metformina como primera línea de tratamiento. De forma adicional, aconsejan el uso de iSGLT2 en enfermedad ateroesclerótica establecida, IC y enfermedad renal crónica.
- Guías clínicas de la European Society of Cardiology en colaboración con European Association for the Study of Diabetes: recomiendan iSGLT2 en pacientes naïve con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica establecida o que están en alto riesgo de presentarla.
Conclusiones
Esta revisión sobre el estado del arte, repasa de forma exhaustiva los principales estudios que muestran el beneficio cardiovascular de los iSGLT2 y que los posiciona como primera línea de tratamiento en la DM. Pese a no tener un mecanismo de acción sofisticado, su impacto en reducir eventos clínicos y mejorar el pronóstico es incuestionable.
Merece la pena destacar la transformación que supone para el tratamiento de la IC: es una realidad en IC y DM, una sorpresa para pacientes con IC con FE reducida sin DM, y sin duda será una revolución en la IC con FE conservada.
La búsqueda del beneficio renal es cada vez más importante por ser un potente predictor pronóstico. Los iSGLT2 proporcionan un efecto nefroprotector, siendo capaz de detener el deterioro de la enfermedad renal crónica.
En resumen, guía de referencia muy útil para el cardiólogo clínico que resume la evidencia actual que apoya el empleo de iSGLT2.
Referencia
- Thomas A. Zelniker, Eugene Braunwald.
- J Am Coll Cardiol. 2020;75(4):435–447. doi:10.1016/j.jacc.2019.11.036.
Bibliografía
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- Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-57.
- Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 380:347-57.
- Perkovic V, Neal B, Bompoint S, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019; 380: 2295-2306.
- McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019; 381: 1995-2008.
- Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019; 393: 31-9.
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