El lepodisirán es un pequeño ARN de interferencia diseñado para inhibir la síntesis hepática de apolipoproteína (a). El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia y seguridad del lepodisirán en adultos con niveles de lipoproteína (a) elevada.
El ensayo clínico ALPACA de fase II (NCT05565742) es un ensayo doble ciego en el que se aleatorizó a 320 participantes a recibir lepodisirán en una proporción 1:2:2:2:2 en dosis de 16 mg, 96 mg o 400 mg al inicio y nuevamente en el día 180, lepodisirán en una dosis de 400 mg al inicio y placebo en el día 180 o placebo al inicio y en el día 180, todos ellos administrados mediante inyección subcutánea. Se estratificó la aleatorización según la concentración basal de lipoproteína (a) (<275 frente a >275 nmol/l). Los datos de los dos grupos que recibieron lepodisirán al inicio en dosis de 400 mg se agruparon para el análisis primario. El objetivo primario fue el cambio porcentual promedio de lipoproteína (a) durante el periodo comprendido entre los días 60 y 180 ajustado a placebo.
La concentración media inicial de lipoproteína (a) fue de 253,9 nmol/litro.
El cambio porcentual promedio de lipoproteína (a) ajustado a placebo del día 60 al 180 fue de −40,8% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: −55 a −20,6) en el grupo a que se administró 16 mg de lepodisirán, −75,2% (IC 95%: −80,4 a −68,5) en el grupo de 96 mg y −93,9% (IC 95%: −95,1 a −92,5) en los grupos combinados de 400 mg.
El cambio correspondiente desde el día 30 hasta el día 360 fue de −41,2% (IC 95%: −55,4 a −22,4), −77,2% (IC 95%: −81,8 a −71,5), −88,5% (IC 95%: −90,8 a −85,6) y −94,8% (IC 95%: −95,9 a −93,4) en los grupos de 16 mg, 96 mg, 400 mg - placebo y 400 mg-400 mg respectivamente. Hubo eventos adversos graves en 35 participantes, ninguno de los cuales se consideró relacionado con el lepodisirán o el placebo. Las reacciones locales en la zona de punción, mayoritariamente leves y dosis-dependientes, ocurrieron hasta en un 12% (8 de 69) en el grupo de pacientes que recibieron la dosis más elevada de lepodisirán.
Los autores concluyen que lepodisirán redujo las concentraciones séricas medias de lipoproteína (a) entre los días 60 y 180 días después de su administración.
Comentario
Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado una fuerte asociación causal entre las concentraciones elevadas de lipoproteína (a) y la enfermedad vascular ateroesclerótica, la estenosis aórtica, así como otras patologías. Este hecho ha supuesto la irrupción de la lipoproteína (a) como un factor independiente de riesgo cardiovascular de primer orden y se recomienda usarla como factor corrector en la reestimación del riesgo. Se estima que entre un 20-25% de la población mundial presenta niveles de lipoproteína a (a) superiores a 125 nmol/l, umbral por encima del cual empieza a existir un incremento significativo del riesgo de enfermedad cardiovascular. Entre un 80-90% de su concentración viene determinada genéticamente y las estrategias clásicas para la reducción del riesgo cardiovascular tienen mínimos efectos en sus concentraciones, como los cambios de estilo de vida, o incluso pueden aumentar levemente sus valores, como las estatinas. Novedosos fármacos hipolipemiantes comercializados recientemente como los iPCSK9 (evelocumab y alirocumab) e inclisirán han demostrado reducir los niveles de lipoproteína (a) entre un 20-25%, porcentaje probablemente insuficiente para lograr un beneficio clínico significativo1.
Ante esta necesidad terapéutica no cubierta, se están desarrollando nuevas terapias diseñadas para bloquear la producción de lipoproteína (a) mediante la inhibición de la traducción de su ARNm. Entre ellas se encuentra el lepodisirán, un pequeño ARN de interferencia que interrumpe la producción de apolipoproteína (a) a través de la degradación del ARNm derivado del gen LPA, lo que impide el ensamblaje de la lipoproteína (a) en el hepatocito2.
Este ensayo clínico de fase II se diseñó para evaluar la seguridad del lepodisirán en una población con elevadas concentraciones de lipoproteína (a), determinar la magnitud y duración de la reducción de estas concentraciones y definir la dosis y el intervalo de dosificación. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado frente a placebo, en el que se incluyeron 320 participantes de centros de varios países (entre ellos España) desde noviembre de 2022 hasta abril de 2023. Los criterios de inclusión fueron pacientes ³40 años que tuvieran concentraciones de lipoproteína (a) de al menos 175 nmol/l. Mayoritariamente estos pacientes estaban en tratamiento estable con algún tipo de terapia hipolipemiante (estatinas, ezetimiba o iPSCK9) que se mantuvo durante el estudio. Los criterios de exclusión fueron mujeres en edad fértil, evento cardiovascular dentro de los 3 meses previos al periodo de reclutamiento, insuficiencia cardiaca moderada o grave, filtrados glomerulares por debajo de 30 ml/min/1,73 m2 o elevación de transaminasas por encima de 3 veces el límite superior del rango de normalidad.
Los participantes fueron aleatorizados en una proporción 1:2:2:2:2 a 5 regímenes de tratamiento vía subcutánea: 1. Lepodisirán 16 mg al inicio y al día 180; 2: Lepodisirán 96 mg al inicio y al día 180; 3. Lepodisirán 400 mg al inicio y placebo al día 180; 4. Lepodisirán 400 mg al inicio y al día 180; 5. Placebo al inicio y al día 180. Finalmente, se estratificó la aleatorización con base en los valores de lipoproteína (a) basal (<275 nmol/l frente al ³275 nmol/l) y al riesgo de eventos cardiovasculares (alto frente a no alto riesgo).
El objetivo primario del estudio fue el cambio porcentual promedio ajustado a placebo en la concentración de lipoproteína (a) durante el periodo comprendido entre los días 60 y 180. Asimismo, se analizaron objetivos secundarios como cambios en la concentración de apolipoproteína B, de proteína C-reactiva ultrasensible y de lipoproteína (a) en diferentes periodos durante el seguimiento.
Respecto a los resultados, 312 pacientes completaron el ensayo. La edad media era de 62,7 años, 43% mujeres. El 68% de los pacientes cumplían criterios de alto riesgo, un 48% de pacientes habían sido diagnosticados de enfermedad coronaria. La concentración media de lipoproteína (a) fue de 253,9 nmol/l. Respecto al objetivo primario del ensayo, una única dosis de 400 mg de lepodisirán resultó en una reducción porcentual promedio del 93,9% en la concentración de lipoproteína (a) durante el periodo comprendido entre los días 60 y 180, ajustado por placebo. Los resultados sobre la reducción de la apolipoproteína B fueron más modestos y fueron dosis-dependientes, alcanzando porcentajes de reducción de hasta un 15,5% al día 240 con el régimen de 400 mg-400 mg de lepodisirán.
El perfil de seguridad del fármaco fue favorable y únicamente un 10% de los eventos adversos ocurridos durante el periodo de seguimiento fue relacionado con lepodisirán o con placebo. El efecto adverso más frecuente fue la reacción local en el lugar de la administración de la inyección y este mostró un comportamiento dosis-dependiente. Se reportó una muerte en el grupo de lepodisirán 16 mg -16 mg debido a una complicación de su enfermedad coronaria crónica. Las elevaciones significativas de transaminasas en los participantes que recibieron lepodisirán fueron minoritarias (3%) y se resolvieron sin intervención alguna.
Como limitación del estudio, los autores destacan la baja participación de población de raza negra, grupo étnico que precisamente presenta las concentraciones más elevadas de lipoproteína (a). Una segunda limitación es que solo se emplearon dos dosis de lepodisirán durante el ensayo. Desconocemos el efecto que podrían tener dosis adicionales, si bien es cierto que, en lo que respecta estrictamente al objetivo del ensayo -el bloqueo de la lipoproteína (a)-, alguna de las pautas de dosificación utilizadas ha demostrado una duración prolongada y sostenida en el tiempo (−74,2% hasta el día 540 con el régimen lepodisirán 400 mg-400 mg).
Actualmente no disponemos de ningún estudio que haya demostrado beneficio clínico de la reducción de la lipoproteína (a), aunque en este sentido ya se ha puesto en marcha el estudio de fase III con lepodisirán (NCT06292013) cuyo objetivo será demostrar su impacto sobre la disminución de eventos cardiovasculares mayores. A este respecto, tenemos otros dos ensayos clínicos en fase más avanzada con pelacarsen (ensayo HORIZON)3 y olpasirán (ensayo OCEAN (a) Outcomes Trial)4, dos moléculas que también han demostrado reducir la lipoproteína (a) de forma significativa. Se espera que para inicios de 2026 se empiecen a obtener resultados.
Por último, también se está desarrollando una pequeña molécula de administración diaria oral (muvalaplin) que inhibe la formación de lipoproteína (a) con unos resultados iniciales muy prometedores.
Por lo tanto, estamos en un periodo de gran auge a nivel del desarrollo de nuevas terapias hipolipemiantes, despertando un gran interés científico aquellas focalizadas en la reducción significativa de la lipoproteína (a), tal y como ha demostrado el lepodisirán. Sin duda, los resultados de estos ensayos clínicos de fase II son prometedores y abren una “puerta a la esperanza” en lo que se refiere a la disminución del riesgo cardiovascular en pacientes con lipoproteína (a) elevada y, por ende, a dar los primeros pasos para conseguir el control definitivo del riesgo cardiovascular residual de perfil lipídico.
Referencia
Lepodisiran – A long-duration small interfering RNA targeting lipoproteín (a)
- Steven E. Nissen, Wei Ni, Xi Shen, Qiuqing Wang, Ann Marie Navar, Stephen J. Nicholls, Kathy Wolski, Laura Michael, Axel Haupt and John H. Krege, for the ALPACA Trial Investigators.
- N Engl J Med. 2025 Mar 30.
Bibliografía
- Delgado-Lista J, Mostaza JM, Arrobas-Velilla T, Blanco-Vaca F, Masana L, Pedro-Botet J, Pérez-Martínez P, Civeira F, Cuende-Melero JI, Gómez-Barrado J, Lahoz C, Pintó X, Suárez-Tembra M, López-Miranda J y Guijarro C. Consensus on lipoprotein (a) of the Spanish Society of Arteriosclerosis. Literature review and recommendations for clinical practice. Clin Investig Arterioscler. 2024;36(4):243-266.
- Nissen SE, Linnebjerg H, Shen X, Wolski K, Ma X, Lim S, Michael LF, Ruotolo G, Gribble G, Navar AM, Nicholls SL. Lepodisiran, an extended-duration short interfering RNA targeting lipoprotein (a): a randomized dose-ascending clinical trial. JAMA 2023;330:2075-83.
- NCT040023552. Assesing the Impact of Lipoprotein (a) Lowering With Pelacarsen (TQJ230) on Major Cardiovascular Events in Patients With CVD 2023.
- NCT05581303. OLp(a)siran Trials of Cardiovascular Events and Lipoprotein (a) Reduction (OCEAN (a)) – Outcomes Trial 2023.
